2019艾滋病患者隱球菌感染篩查浙江省專家共識（全文）

隱球菌感染是艾滋病相關死亡最常見的原因之一。早期篩查發(fā)現(xiàn)隱球菌感

染，提前進行抗隱球菌治療，可明顯減少艾滋病患者的病死率。我們組織

相關專家制訂了本共識。本共識推薦：(1)CD4＋T淋巴細胞數(shù)<200個/μ

L的艾滋病患者應進行隱球菌抗原篩查；(2)側向免疫層析法為艾滋病患者

隱球菌感染篩查的首選方法；(3)血隱球菌抗原篩查陽性的艾滋病患者需進

行腦脊液隱球菌抗原檢測；(4)有條件的地區(qū)可開展血隱球菌抗原定量檢

測；(5)無癥狀的隱球菌抗原血癥的艾滋病患者建議進行搶先的氟康唑抗隱

球菌治療；(6)血隱球菌抗原陽性，同時腦脊液隱球菌抗原陽性、隱球菌敗

血癥、肺隱球菌病和其他部位隱球菌病的艾滋病患者，需按相關指南進行

規(guī)范抗隱球菌治療。

隱球菌感染是艾滋病患者最常見的機會性感染之一。艾滋病患者合并

隱球菌感染時，與普通人相比，無論在發(fā)病率、臨床表現(xiàn)還是預后，都

存在較大差異。近年來，隱球菌感染的篩查方法有了較大改進，隱球菌抗

原篩查已被寫入多部艾滋病診治指南，多項多中心、大樣本的臨床研究對

此進行了臨床經(jīng)濟學評價[1,2,3]。但我國尚缺乏艾滋病患者隱球菌感染篩

查規(guī)范，因此我們組織有關專家制訂了本共識，供各位同道參考。

1隱球菌感染篩查的意義

近年來，人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者逐年增加。根據(jù)聯(lián)合國艾滋病

規(guī)劃署(UNAIDS)統(tǒng)計，至2017年，全球HIV感染者約3690萬(3011

萬～4039萬)，2017年艾滋病相關死亡人數(shù)約為94萬(67萬～130萬)。

HIV感染者中，7.1%～19.0%伴有隱球菌感染[4,5,6,7]。我國HIV感染者

尚缺乏隱球菌感染完整的流行病學數(shù)據(jù)，但從1986至2006年發(fā)表的文

獻看，我國隱球菌感染者數(shù)量在逐年攀升[8]，據(jù)文獻報道，我國HIV感

染者中隱球菌抗原陽性率為9.8%～62.3%，各地報道差異較大[9,10]。

隱球菌感染是艾滋病相關死亡中最常見的原因之一。其中因隱球菌腦

膜炎導致艾滋病患者相關死亡約占15%～41%[11,12,13,14,15]，常見表

現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嗜睡、人格改變、記憶喪失及頸項強直等亞急性或慢性

腦膜腦炎的癥狀和體征。HIV感染人并發(fā)隱球菌腦膜炎通常腦脊液具有

更高的真菌負荷量，更易發(fā)生播散性感染，隱球菌培養(yǎng)陽性率更高，臨床

表現(xiàn)危重且不典型[16,17]。未經(jīng)治療的隱球菌感染患者病死率約為75%，

其中CD4＋T淋巴細胞<100個/μL的患者病死率更高，可高達100%[18]。

顱內、肺部、皮膚、骨、眼睛及前列腺等部位都是隱球菌感染的靶器官。

隱球菌感染者，早期無任何臨床癥狀和影像學改變，僅表現(xiàn)為血隱球

菌莢膜多糖抗原檢測陽性，即無癥狀隱球菌抗原血癥。在隱球菌感染的早

期階段或隱性感染階段，這些感染者未經(jīng)干預多數(shù)可發(fā)展為顯性感染，約

1/3無癥狀的隱球菌抗原血癥患者可同時出現(xiàn)無癥狀的隱球菌腦膜炎

[19]，而無癥狀的隱球菌抗原血癥發(fā)展為有臨床表現(xiàn)的隱球菌病的中位數(shù)

時間約為22d[20,21]。隱球菌抗原陽性的HIV感染者1年內病死率約為

39.7%，隱球菌抗原陰性的HIV感染者病死率約為13.9%[22]。此外，艾

滋病合并隱球菌感染在啟動高效抗反轉錄病毒治療(Highlyactive

antiretroviraltherapy，HAART)后可出現(xiàn)免疫重建炎癥反應綜合征[23]，

無癥狀的隱球菌抗原血癥患者在未抗隱球菌治療的情況下啟動HAART，

最初3個月的病死率增加18%[4,20]。因此，盡早篩查出這些無癥狀隱球

菌抗原血癥患者，進行抗隱球菌治療，可大幅減少HIV感染者的病死率。

隱球菌抗原的篩查還可節(jié)約有限的醫(yī)療資源，與普遍性的氟康唑預防

性治療相比，具有更好的成本效益。有研究表明，對于CD4＋T淋巴細胞

數(shù)<100個/μL的HIV感染者進行隱球菌抗原篩查，提前進行抗隱球菌治

療，雖會增加篩查費用，但總體醫(yī)療成本降低，感染者的預后得到明顯改

善[24,25,26]。

2隱球菌感染篩查方法

隱球菌感染檢測的實驗方法有隱球菌免疫學檢測、體液涂片墨汁染、

組織病理學診斷、影像學篩查、隱球菌培養(yǎng)和分子生物學檢測等。

2.1隱球菌免疫學檢測

隱球菌免疫學檢測發(fā)展迅速，主要有3種方法：側向免疫層析法

(Lateral-flowassay，LFA)、膠凝集試驗(Latexagglutinationassay，

LA)和酶免疫分析法(Enzymeimmunoassay，EIA)。LFA方法簡單快速，

應用最為廣泛。

2.1.1LFA

是以膠體金標記單克隆抗體檢測新型隱球菌的全部4種莢膜多糖抗

原。對隱球菌腦膜炎患者來說，腦脊液LFA的敏感度為94%～100%。血

清LFA與腦脊液LFA在檢測敏感度、特異度、陽性預測價值和陰性預測

價值等方面都基本一致，在全血、血漿和血清中檢測結果均高度一致。盡

管LFA診斷隱球菌感染的總體敏感度和特異度分別為97.6%和98.1%，

但對于孤立性肺隱球菌病檢測的敏感度不足[27]。LFA的假陰性和假陽性

率低，疾病早期，溶血或極高濃度的隱球菌抗原可出現(xiàn)假陰性，出現(xiàn)假陰

性結果時應進行樣本稀釋，用半定量檢測法來排除假陰性；LFA與曲霉有

抗原交叉反應，可出現(xiàn)假陽性結果。

由于LFA操作簡單，檢測速度快(<15min)，技術簡單，所需實驗儀

器少，同時試劑不需要冷藏，已替代傳統(tǒng)的隱球菌感染篩查方法。

2.1.2LA

是以膠顆粒為載體，表面結合高效價的抗隱球菌莢膜多糖抗體，可

吸附樣本中的相應抗原，形成肉眼可見的凝集反應顆粒。文獻報道，血LA

的敏感度為93%～100%，特異度為93%～98.6%，陽性預測價值為

92.4%，陰性預測價值為99.2%[28,29,30]。臨床檢測中會出現(xiàn)假陽性和

假陰性的情況：某些風濕免疫性疾病，如類風濕因子關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑

狼瘡、結節(jié)病及巨球蛋白血癥等，可引起假陽性，同時二氧化碳噬纖維菌

屬、毛孢子菌屬、曲霉和抗酸桿菌的抗原均可與新型隱球菌的莢膜多糖抗

原存在交叉反應，可導致假陽性反應。隱球菌滴度過高或過低，感染早期

階段和不合適的標本存儲可引起假陰性反應[31,32]。

2.1.3EIA

通過檢測抗隱球菌抗體來確認是否存在隱球菌感染，其特異度及敏感

度與LA相似。但EIA步驟繁多，對實驗室要求高，耗時長，易產生誤差。

并且對既往感染者與定植菌感染者無法鑒別，易造成假陽性，當患者處于

疾病早期或免疫功能極度低下時，抗體產生不足，則容易造成假陰性。

2.2腦脊液墨汁染涂片

隱球菌檢查的常用方法是墨汁染找隱球菌，其敏感度取決于隱球菌

的負荷量，HIV患者中敏感度可達80%左右[33]。

2.3組織病理學檢查

組織病理學可通過對肺、皮膚、骨髓、腦等多種組織進行檢測，比墨

汁染敏感度更高[34]。急性期組織學改變常以凝固性壞死、形成膿腫與

炎性細胞浸潤為主，慢性期一般表現(xiàn)為肉芽腫性炎或伴壞死和纖維結締組

織增生，HE染下，隱球菌菌體圓形，呈淡藍或灰紅，菌體周圍空隙

為莢膜收縮所致；淀粉酶消化后碘酸雪夫、黏液卡紅，六胺銀染等特殊

染，可使隱球菌孢子分別顯為紫紅、鮮紅和棕褐[35]。

2.4隱球菌感染影像學檢查

艾滋病患者并發(fā)肺隱球菌肺炎，患者肺部影像學檢查常表現(xiàn)為結節(jié)團

塊，缺乏特征性表現(xiàn)，易被誤診為腫瘤、細菌性肺炎、結核、真菌性肺炎。

彌漫播散性肺炎表現(xiàn)為浸潤、實變和空洞形成、暈征、彌漫粟粒影及磨玻

璃樣滲出等[27]。肺部增強CT掃描示，病灶內部多呈不均勻強化。

2.5隱球菌培養(yǎng)

隱球菌培養(yǎng)是隱球菌感染的確診手段。對艾滋病合并隱球菌腦膜炎患

者，腦脊液和血液隱球菌培養(yǎng)陽性率分別為90%和70%[36]。培養(yǎng)陽性

者可結合藥敏試驗，指導治療。

2.6分子生物學檢測

隱球菌分子生物學檢測方法有多種，包括聚合酶鏈反應(Polymerase

chainreaction，PCR)、環(huán)介導等溫擴增技術等。分子生物學檢查可快速

特異地檢出隱球菌感染，可用于隱球菌的菌種鑒定、分型，但對檢測設備

及技術人員要求較高，臨床目前未常規(guī)開展。

推薦意見一：LFA為艾滋病隱球菌感染篩查的首選方法。

3隱球菌感染篩查策略

3.1隱球菌感染篩查人

國外研究發(fā)現(xiàn)，CD4＋T淋巴細胞<100個/μL的HIV感染者中隱球菌

抗原陽性率為6.5%～21.0%，CD4＋T淋巴細胞為101～200個/μL的

HIV感染者中隱球菌抗原陽性率為2%～6%。18.6%的隱球菌抗原陽性者

CD4＋T淋巴細胞為100～200個/μL(95%CI＝15.4%～22.2%)。CD4＋T

淋巴細胞<100個/μL的患者中，住院患者隱球菌抗原陽性率為9.8%，門

診患者為6.3%[4,22,37]。對CD4＋T淋巴細胞<100個/μL的艾滋病患者

在啟動HAART或重啟HAART前，進行隱球菌抗原篩查，有更多的臨床

獲益和更好的成本效益[38,39]。世界衛(wèi)生組織(WHO)指南中，強烈建議

對于CD4＋T淋巴細胞<100個/μL的HIV感染者在未啟動HAART前進

行隱球菌抗原篩查[1]。

有研究發(fā)現(xiàn)，在CD4＋T淋巴細胞<100個/μL和101～200個/μL的

人之間，隱球菌抗原陽性率無統(tǒng)計學意義[4]。國外一項納入5461例患

者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在CD4＋T淋巴細胞<100個/μL的隱球菌抗原陽

性患者中出現(xiàn)隱球菌相關疾病的陽性預測價值為96%，而CD4＋T淋巴細

胞為101～200個/μL的患者中陽性預測價值則高達100%[40]。因此，

如僅對CD4＋T淋巴細胞<100個/μL的患者進行隱球菌抗原篩查存在較

高的漏檢率[41]，對于CD4＋T淋巴細胞為100～200個/μL的患者進行

常規(guī)的隱球菌抗原篩查，可有潛在受益。

推薦意見二：CD4＋T淋巴細胞<200個/μL的艾滋病患者應進行隱球

菌抗原篩查[1,4,30,37,42,43,44]。

3.2隱球菌抗原血癥患者的進一步檢查

血隱球菌抗原陽性者需根據(jù)臨床表現(xiàn)進一步檢查，及時發(fā)現(xiàn)隱球菌感

染累及的部位，包括腰穿腦脊液檢查，肺部CT及其他部位的影像學檢查

等，應常規(guī)進行血和腦脊液實驗室快速篩查，包括隱球菌抗原檢測、墨汁

染及隱球菌培養(yǎng)。在實驗室條件受限地區(qū)，可采用實時LFA進行隱球菌

的床邊篩查[1]。如條件允許，可對可疑的感染病灶進行組織學活檢或培養(yǎng)，

以進一步明確有無隱球菌感染。

推薦意見三：血隱球菌抗原篩查陽性的艾滋病患者需進行腦脊液隱球

菌抗原檢測。

3.3血隱球菌抗原定量檢測

有研究發(fā)現(xiàn)，隱球菌抗原滴度和患者的病死率及隱球菌腦膜炎發(fā)生率

密切相關[45,46]。研究認為隱球菌抗原滴度>1∶512和播散性隱球菌病

密切相關[40]。2010年WHO指南提出隱球菌血癥的患者，當隱球菌抗

原滴度>1∶512要按隱球菌腦膜炎治療[47]。但國內外多項研究結論差異

較大[41,48,49]。2017年，一項大規(guī)模多中心的臨床研究顯示，19233

例CD4＋T淋巴細胞<100個/μL的HIV感染者進行血隱球菌抗原篩查，

發(fā)現(xiàn)血隱球菌抗原滴度>1∶160可預測并發(fā)無癥狀的隱球菌腦膜炎(敏感

度為88.2%，特異度為82.1%)[50]。在無法進行腰穿檢查的地區(qū)，血隱

球菌抗原滴度可用來推測易發(fā)生隱球菌腦膜炎的高危人。其價值尚需大

規(guī)模的臨床研究來進一步驗證。

推薦意見四：有條件的地區(qū)可開展血隱球菌抗原定量檢測。

4隱球菌抗原篩查后的治療策略

4.1血隱球菌抗原陽性，腦脊液隱球菌抗原陽性患者按照隱球菌腦

膜炎進行治療，先進行兩性霉素B(0.5～0.7mg·kg－1·d－1)＋氟胞嘧啶

(100mg·kg－1·d－1)的4周誘導治療，后進行氟康唑600～800mg/d

和(或)氟胞嘧啶100mg·kg－1·d－1(≥6周)的鞏固治療和氟康唑200

mg/d(≥1年)的維持治療[51]，抗真菌4周后啟動HAART；其他替代方

案參考相關國家指南。

4.2血隱球菌抗原陽性，腦脊液隱球菌抗原陰性患者進行肺部CT

篩查，臨床和影像學懷疑肺隱球菌病者，應進行抗隱球菌治療，短期復查，

有效繼續(xù)治療，無效進行肺組織活檢。治療方案：(1)無癥狀、輕中度癥狀、

無肺部播散性感染者，給予氟康唑400mg/d，6～12個月；(2)重度癥狀

患者，肺部播散性感染按隱球菌腦膜炎治療[47]，抗真菌治療2周后啟動

HAART[1]。

4.3血隱球菌抗原陽性的患者若腦脊液隱球菌抗原陰性，無腦膜炎

表現(xiàn)，肺部無肺隱球菌病依據(jù)者：(1)如有隱球菌敗血癥，應按照隱球菌腦

膜炎治療；(2)無隱球菌敗血癥或單個部位感染者，應使用氟康唑400

mg/d，6～12個月[47]，在抗真菌治療2周后啟動HAART。

4.4無癥狀隱球菌抗原血癥患者要進行搶先的抗真菌治療，先進行

2周的氟康唑800mg/d誘導治療，再進行8周的氟康唑400mg/d鞏固

治療，在啟動HAART期間鞏固治療后進行氟康唑200mg/d維持治療[1]，

抗真菌治療2周后啟動HAART。

4.5由于血液、腦脊液中隱球菌抗原會持續(xù)陽性數(shù)月甚至數(shù)年，因此

對于有隱球菌腦膜炎病史的患者不需要進行常規(guī)隱球菌抗原篩查[52]。若

既往有隱球菌腦膜炎病史的患者，出現(xiàn)了新的腦膜炎癥狀，需再次進行腰

穿，進行腦脊液隱球菌培養(yǎng)，并進行藥敏試驗，全面評估是否出現(xiàn)隱球菌

的復發(fā)[1]。

4.6隱球菌抗原陽性的育齡期婦女在氟康唑(妊娠D級)治療前應進

行妊娠試驗。對于隱球菌抗原陽性的孕婦需進行腰穿，如腦脊液隱球菌抗

原陽性，需進行兩性霉素B治療。如腦脊液隱球菌抗原陰性，則權衡氟康

唑抗隱球菌治療的利弊，由經(jīng)驗豐富的艾滋病專家制訂方案[1]。

4.7抗隱球菌治療療程推薦(1)可進行HIV病毒載量檢測：在

HAART治療穩(wěn)定，抗隱球菌維持治療>1年，CD4＋T淋巴細胞>100個/

μL，病毒載量檢測不到，可考慮停藥；(2)若無法進行HIV病毒載量檢測，

在HAART治療穩(wěn)定，抗隱球菌維持治療>1年，CD4＋T淋巴細胞>200

個/μL，可考慮停藥[1]。

推薦意見五：無癥狀的隱球菌抗原血癥的艾滋病患者建議進行搶先的

氟康唑抗隱球菌治療。

推薦意見六：血隱球菌抗原陽性，同時腦脊液隱球菌抗原陽性、隱球

菌敗血癥、肺隱球菌病和其他部位隱球菌病的艾滋病患者，按相關指南進

行規(guī)范抗隱球菌治療。