科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種新的肌肉干細胞亞型。這些細胞具有建立和再生新肌肉的能力，使其成為基因療法發(fā)展的有趣靶標。

第二天爬過285級臺階到柏林Siegessäule或Victory Column的觀景臺的任何人，可能都會有很多酸痛的肌肉。攀登許多臺階甚至進行常規(guī)運動等非常規(guī)活動都會使肌肉承受巨大壓力。此類活動會在肌肉纖維上產(chǎn)生細微的眼淚，然后身體自行修復(fù)。

即使發(fā)生傷害，肌肉也會激活內(nèi)源性再生程序：肌肉干細胞(稱為衛(wèi)星細胞)的儲備供應(yīng)存在于肌肉纖維周圍，對于修復(fù)受損的肌肉細胞至關(guān)重要。這些衛(wèi)星細胞在導(dǎo)致肌肉再生的過程中產(chǎn)生新的肌肉纖維。人們到老年都可以保持這種能力。研究人員對這些細胞特別感興趣，因為它們可以為肌肉疾病患者的新治療方法提供靶標。

高估蛋白質(zhì)

研究人員以前認為，某種蛋白質(zhì)-轉(zhuǎn)錄因子PAX7-在肌肉再生中起關(guān)鍵作用。西蒙娜·斯普勒(Simone Spuler)教授說：“產(chǎn)生新肌肉的細胞具有巨大的潛力，可以開發(fā)基因療法來治療肌肉萎縮。實際上，PAX7被認為是構(gòu)建人造衛(wèi)星細胞的特征。”這位科學(xué)家和醫(yī)師是實驗和臨床研究中心(ECRC)的研究組負責(zé)人，該中心是赫爾姆霍茲協(xié)會(MDC)和柏林慈善大學(xué)-馬克斯·德爾布呂克分子醫(yī)學(xué)中心的聯(lián)合機構(gòu)，也是柏林大學(xué)醫(yī)學(xué)系的負責(zé)人MDC。她的團隊現(xiàn)已在《自然通訊》雜志上發(fā)表過文章沒有PAX7，肌肉就有可能生長和再生。這項研究的特征是衛(wèi)星細胞以前未知的亞型，它可能在未來肌肉干細胞基因治療的發(fā)展中起重要作用。

Spuler實驗室的資深科學(xué)家，該研究的主要作者安德烈亞斯·瑪格(Andreas Marg)博士說：“這些發(fā)現(xiàn)肯定會使該領(lǐng)域的許多研究人員感到驚訝。”最初他以轉(zhuǎn)錄因子對肌肉生長至關(guān)重要的假設(shè)為指導(dǎo)。“我以前將研究重點放在PAX7陽性細胞上。我們的發(fā)現(xiàn)使我們走上了一條新道路。”

新的肌肉盡管mutatio

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研究小組將這一發(fā)現(xiàn)歸功于一個年輕女孩：拉文(Lavin)自出生以來就患有遺傳性肌營養(yǎng)不良癥，并且是這項研究的主角。拉文擁有一個健康人的所有肌肉，但她的每塊肌肉都很小。她的脊椎肌肉特別受到這種疾病的影響。Lavin的胳膊和腿很結(jié)實，但她呼吸困難，難以向前彎曲和抬起頭。

Spuler認為PAX7對于每個單元格都不一樣重要。這可以解釋為什么Lavin可以走路和爬得比較好，但橫diaphragm膜幾乎沒有力量，這會引起呼吸問題?；蚍治霰砻鳎琍AX7的基因在Lavin中受到了破壞。她的細胞無法產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)。慕尼黑大學(xué)醫(yī)院于2017年發(fā)現(xiàn)了這一點。此后不久，Spuler和Marg得知了這種極為罕見的突變-以前沒有描述過。拉文和她的父母一起去了柏林布赫校區(qū)，科學(xué)家在那里采集了她的肌肉組織樣本?，敻癫捎昧艘环N新的程序來濾除拉文的衛(wèi)星細胞，然后將其植入小鼠體內(nèi)。他觀察到，盡管缺乏PAX7，但Lavin細胞中的新肌肉纖維仍在生長。

我們也許可以使用CRISPR-Cas9基因編輯工具開發(fā)Lavin的基因療法。然而，要修復(fù)有缺陷的基因，CRISPR-Cas9將必須特異地靶向軸向肌肉組織的細胞，而這還不可能。”

西蒙妮·斯普勒教授

但是Spuler的實驗室正在努力研究如何修復(fù)肌肉細胞中的缺陷基因。對于Lavin和她的家人，這項研究給人們帶來了一線希望，希望能找到合適的療法。

肌肉干細胞的新亞型

Marg和Spuler與MDC的許多同事以及國外機構(gòu)的科學(xué)家合作進行了這項研究。柏林醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究所(BIMSB)的Nikolaus Rajewsky教授的研究小組將Lavin細胞與健康人捐贈的細胞進行了比較。單細胞分析可單獨查看每個細胞的活性，揭示了以前未知的細胞群體。在大約20%的供體中，即使遺傳信息存在于細胞中，大多數(shù)激活的衛(wèi)星細胞也不會產(chǎn)生任何PAX7。研究小組反而在那些缺少轉(zhuǎn)錄因子的細胞中發(fā)現(xiàn)了其他東西：CLEC14A，一種在許多血管細胞中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)在Lavin的肌肉干細胞中高度表達。

這項新研究描述了以前未知的衛(wèi)星細胞亞型。首先，研究人員在衛(wèi)星細胞所在的干細胞生態(tài)位中鑒定了這些細胞。其次，這些細胞中不存在PAX7。第三，替代地存在其他特征性蛋白質(zhì)，例如CLEC14A。第四，新的肌肉纖維可以從該細胞群體中獲得。

迄今為止，只有具有PAX7的細胞才被視為涉及衛(wèi)星細胞的基因治療研究的靶標。這項新研究表明，發(fā)現(xiàn)的亞型也應(yīng)在治療發(fā)展中發(fā)揮作用。