對DNA循環(huán)過程的新見解改變了關(guān)于基因組如何在細(xì)胞內(nèi)組織的舊觀點。IMP研究人員的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)已闡明了生命的基本機制，并解決了長達(dá)十年的科學(xué)爭端。

為了將大約兩米長的DNA內(nèi)刻的遺傳信息包裝到細(xì)胞核中，人類細(xì)胞必須達(dá)到相當(dāng)于將80公里長的螺紋插入足球大小的球體中的效果。早在1882年，德國生物學(xué)家沃爾瑟·弗萊明(Walther Flemming)便通過顯微鏡進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)了有關(guān)如何完成此技巧的線索。他看到的是卵細(xì)胞核內(nèi)的DNA鏈環(huán)，使他想起了當(dāng)時用來清潔煤氣燈籠的刷子，他將這些結(jié)構(gòu)命名為電燈泡的染色體，卻不知道它們的用途或用途。 。

數(shù)十年來，人們一直將燈刷的染色體識別為DNA鏈整齊地折疊成環(huán)狀，甚至更長的時間才意識到DNA在所有細(xì)胞中始終都被折疊成這種結(jié)構(gòu)。直到2019年，我們才發(fā)現(xiàn)這種折疊是如何完成的。在《科學(xué)》雜志發(fā)表的一篇論文中，維也納分子病理學(xué)研究所(IMP)的Jan-Michael Peters實驗室的研究人員首次證明，分子機器可以通過“環(huán)擠出”主動并有目的地折疊DNA，并且從而在相間電池中完成了幾個重要的功能。

從進(jìn)化論的古老性來看，環(huán)化DNA的過程既不是隨機的也不是任意的。從細(xì)菌到人類，所有生物的細(xì)胞都具有這種功能。折疊機構(gòu)的原始功能仍是未知的，我們可能永遠(yuǎn)也找不到，但是近年來發(fā)現(xiàn)了一些重要的任務(wù)。通過環(huán)化DNA，大分子上的遠(yuǎn)處區(qū)域變得非常接近并能夠相互作用。這種物理接觸在基因調(diào)控中起著重要作用，在基因調(diào)控中，稱為增強子的DNA片段影響哪些基因是活躍的。環(huán)狀對于免疫細(xì)胞產(chǎn)生各種抗體的能力也是必不可少的。

循環(huán)如何保持的想法是由IMP的Jan-Michael Peters實驗室的前博士后Kerstin Wendt完成的。在2008年，她的結(jié)果表明蛋白質(zhì)復(fù)合物黏著蛋白正在解決問題。這種大分子已經(jīng)在IMP科學(xué)家Kim Nasmyth的實驗室中被發(fā)現(xiàn)了10年，它是在有絲分裂早期將姐妹染色單體結(jié)合在一起的分子膠，這一發(fā)現(xiàn)他最近被授予突破獎。粘蛋白復(fù)合物通常呈環(huán)狀，被認(rèn)為可以像登山扣一樣夾在DNA上。

長期以來，DNA的折疊狀態(tài)一直被認(rèn)為是一種靜態(tài)構(gòu)型，黏附素分子的作用非常類似于窗簾桿上的環(huán)，可滑動到DNA上而不與其結(jié)合。關(guān)于如何實現(xiàn)DNA循環(huán)的想法來自包括MIT物理學(xué)家Leonid Mirny在內(nèi)的幾位科學(xué)家。他提出，粘著蛋白最初會形成微小的DNA環(huán)，然后會逐漸變大，直到在此“擠出”過程中，粘著蛋白被DNA的邊界所限定，從而限制了環(huán)的錨定位置。但是，這種環(huán)狀擠壓假說與已建立的關(guān)于DNA是靜態(tài)的和粘著蛋白在其周圍形成被動環(huán)的公認(rèn)觀點完全不同，因此許多生物學(xué)家對此表示懷疑。

IMP團隊的高級博士后戴維森(Davidson)組成的團隊能夠在體外簡化系統(tǒng)中重新構(gòu)建粘著蛋白功能。因此，他可以觀察到單個粘著素分子如何將DNA的單個片段快速地擠出成環(huán)狀，就像Mirny和其他人所假定的那樣。他的發(fā)現(xiàn)于2019年11月21日在線發(fā)表，影響深遠(yuǎn)，并以多種方式改變了對基因組的整體認(rèn)識：

基因組不是靜態(tài)的，而是高度動態(tài)的結(jié)構(gòu)。

基因組DNA的折疊是一個主動調(diào)節(jié)的過程。它涉及通過擠壓使DNA分子成環(huán)，并使許多環(huán)不斷運動。

循環(huán)過程由粘著蛋白介導(dǎo)，因此，粘著蛋白必須是分子運動，類似于激活肌肉的其他運動蛋白(如肌球蛋白)。

粘著分子不僅在DNA周圍形成登山扣狀的環(huán)，而且還必須通過幾個結(jié)合位點動態(tài)連接到DNA上才能折疊。正如去年顯示的那樣，相關(guān)分子濃縮素也必須如此。

IMP主管Jan-Michael Peters說：“這是一次真正的范式轉(zhuǎn)變。” “早期的觀察給了我們一些提示，但是伊恩·戴維森的工作現(xiàn)在得到了證明。在我的科學(xué)生活中，很少有其他發(fā)現(xiàn)像這個發(fā)現(xiàn)那么廣泛。”

與有關(guān)基因組的其他基本發(fā)現(xiàn)一樣，這些發(fā)現(xiàn)有望很快成為教科書知識，例如通過半保守DNA復(fù)制進(jìn)行的復(fù)制或通過同源重組進(jìn)行的重排。對于IMP研究人員而言，下一個要解決的重要問題是粘著蛋白如何與DNA精確結(jié)合，然后如何移動DNA以使其折疊成環(huán)，以及如何控制該過程。他們已經(jīng)顯示出一種稱為NIPBL-MAU2的蛋白質(zhì)復(fù)合物，對于粘著蛋白的運動功能至關(guān)重要，而不僅僅是像以前認(rèn)為的那樣，將粘著蛋白裝載到DNA上。

新論文的第一作者伊恩·戴維森(Iain Davidson)說：“我們現(xiàn)在可以使用我們的設(shè)置進(jìn)一步放大DNA循環(huán)的復(fù)雜分子過程。” 解決這一機制也可能有助于我們理解為什么某些人類疾病是由粘著蛋白復(fù)合物的突變引起的。”