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        為什么肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)一種65歲的藥物難以抗拒
        
			
        
				2019-09-15 09:08:19
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			  來(lái)源：
			
        
		
        
				
		
        
			
        自1954年發(fā)現(xiàn)以來(lái)，幾乎沒(méi)有記錄到結(jié)核病患者對(duì)抗生素藥物D-環(huán)絲氨酸(DCS)產(chǎn)生抗藥性的病例。隨著對(duì)許多其他藥物的抵抗力不斷上升，一群克里克研究人員開(kāi)始研究為什么DCS長(zhǎng)期以來(lái)一直避開(kāi)抗藥性。
        

        在Nature Communications上發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，他們發(fā)現(xiàn)抵抗該藥物所需的突變機(jī)率非常罕見(jiàn)--1億分之一 - 這些突變也使細(xì)菌難以存活和傳播。這些結(jié)果可用于抗生素藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃，以選擇和預(yù)測(cè)能夠逃避抗藥性的抗生素。
        

        為什么肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)一種65歲的藥物難以抗拒
        

        抵抗逃避
        

        近幾十年來(lái)，抗生素耐藥性感染的數(shù)量急劇增加，結(jié)核分枝桿菌(一種在人類中引起結(jié)核病的細(xì)菌)已經(jīng)在臨床實(shí)踐中對(duì)幾乎所有藥物產(chǎn)生了耐藥性。
        

        耐多藥結(jié)核病的核心二線治療方法之一是抗生素D-環(huán)絲氨酸(DCS)。它抑制兩種稱為Alr和Ddl的必需蛋白質(zhì)，殺死細(xì)菌。直到最近，臨床上還沒(méi)有記錄導(dǎo)致DCS耐藥性突變的原因，并且它是唯一一種已經(jīng)逃避細(xì)菌耐藥七十年的抗生素。
        

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        在這項(xiàng)聯(lián)合研究中，科學(xué)家研究了為什么結(jié)核分枝桿菌不能對(duì)DCS產(chǎn)生抗藥性。他們研究了細(xì)菌如何在體外，人類巨噬細(xì)胞和小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)和繁殖。
        

        他們的研究結(jié)果支持以前的研究，即DCS的唯一抗性來(lái)源于Alr的突變。雖然DCS抑制兩種蛋白質(zhì)，但細(xì)菌死亡的主要機(jī)制是通過(guò)抑制Dd1而不是Alr。這些突變可導(dǎo)致Alr的過(guò)表達(dá)，其中產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)拷貝以應(yīng)對(duì)抗生素的應(yīng)激?；蛘?，抗生素不太能夠抑制突變的蛋白質(zhì)，并且細(xì)菌變得耐藥。
        

        “然而，這個(gè)細(xì)菌區(qū)域的突變并不是非?？尚?rdquo;，該文章的共同主要作者克里克的博士后Dimitrios Evangelopoulos解釋道。“過(guò)度表達(dá)對(duì)細(xì)菌來(lái)說(shuō)是非常有毒和能量密集的，它必須努力維持這種抗性。雖然體外突變的適應(yīng)性沒(méi)有顯著成本，但由于能量的豐富營(yíng)養(yǎng)，突變有一個(gè)人體細(xì)胞和小鼠的健康成本要高得多。這些不太適合的突變?cè)诟腥酒陂g不太可能在人群中繁殖。“
        

        該團(tuán)隊(duì)渴望將這些結(jié)果納入抗生素藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃。“導(dǎo)致DCS抵抗逃逸的因素是極具吸引力的特征”，該報(bào)的高級(jí)作者克里克集團(tuán)領(lǐng)導(dǎo)人路易斯佩德羅卡瓦略說(shuō)。“從這項(xiàng)研究的結(jié)果來(lái)看，開(kāi)發(fā)能夠抑制超過(guò)一種必需蛋白質(zhì)的藥物似乎是阻止抗藥性抗生素的最實(shí)用途徑。”
        

        他也希望這些結(jié)果對(duì)結(jié)核病患者的處方方法有用。“使用分析工具，我們的研究結(jié)果可以改善耐藥患者的管理。如果醫(yī)生知道患者的結(jié)核菌株有哪些突變，他們就可以篩查和鑒定細(xì)菌可能易感的藥物。”
        
			

			
          
        
			
        
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