ccasionally，作為線蟲(chóng)線蟲(chóng)整個(gè)腐爛的水果蜿蜒四處尋找細(xì)菌吃，它遇到的人不應(yīng)該能吃上。一些細(xì)菌在攝入時(shí)對(duì)動(dòng)物是致命的，不幸的是，蠕蟲(chóng)不能總是將它們與營(yíng)養(yǎng)類型區(qū)分開(kāi)來(lái)，直到它為時(shí)已晚。

然而，研究人員最近在觀察實(shí)驗(yàn)室中的線蟲(chóng)時(shí)意識(shí)到，這并不能阻止他們教導(dǎo)他們的孩子不要犯同樣的錯(cuò)誤。在動(dòng)物死于病原體之前，它們經(jīng)常產(chǎn)卵。普林斯頓大學(xué)的研究人員觀察到，這些后代始終避免使用這種特殊的細(xì)菌。顯而易見(jiàn)，病原體避免 - 母親在其一生結(jié)束時(shí)學(xué)會(huì)的行為習(xí)慣 - 可以傳播給下一代，幫助他們生存。但這不是一個(gè)強(qiáng)硬的特征;相反，涉及小RNA的表觀遺傳機(jī)制似乎是負(fù)責(zé)任的。

這是昨天(6月6日)在Cell上發(fā)表的一篇論文的發(fā)現(xiàn)。除了期刊之外，特拉維夫大學(xué)的一個(gè)小組還報(bào)告了秀麗隱桿線蟲(chóng)行為特征的跨代遺傳。該團(tuán)隊(duì)采用了不同的方法，展示了一種基于RNA的小機(jī)制如何將來(lái)自神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞給種系細(xì)胞并傳播給后代。

雖然眾所周知，免疫和壓力所涉及的性狀可以在秀麗隱桿線蟲(chóng)的幾代人之間遺傳，但這兩篇論文是最早表明復(fù)雜行為可以以相同方式傳播的論文之一。

“這是一個(gè)令人興奮的推動(dòng)，看看其他實(shí)驗(yàn)室[在其他環(huán)境中研究遺傳]是否可以重復(fù)這一點(diǎn)并發(fā)現(xiàn)類似的效果將會(huì)很有趣，”Eric Miska說(shuō)，他是劍橋大學(xué)Gurdon研究所的C. elegans生物學(xué)家誰(shuí)沒(méi)有參與這項(xiàng)研究。

不要吃那個(gè)

以前的研究表明，蠕蟲(chóng)學(xué)會(huì)避免暴露于銅綠假單胞菌后的致病菌株。普林斯頓的Coleen Murphy小組驚訝地發(fā)現(xiàn)這些蠕蟲(chóng)的后代從一開(kāi)始就避開(kāi)病原體。好奇，她和她的團(tuán)隊(duì)決定進(jìn)行調(diào)查。

他們發(fā)現(xiàn)蠕蟲(chóng)通過(guò)第四代將這種習(xí)慣傳遞給了他們的后代，之后這種行為逐漸消失。這給了他們生存的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)放置在病原體以斑塊形式鋪設(shè)的平板上時(shí)，與幼稚，未暴露的父母相比，父母暴露于細(xì)菌的蠕蟲(chóng)的存活率高77%。

人們?cè)缇椭?，蠕蟲(chóng)中的跨代遺傳可以通過(guò)小RNA途徑介導(dǎo)，但很少有人將這種機(jī)制與行為特征聯(lián)系起來(lái)。

為了理解發(fā)揮作用的機(jī)制，研究人員將病原體暴露的蠕蟲(chóng)的基因表達(dá)譜與僅暴露于無(wú)害的大腸桿菌菌株的基因表達(dá)譜進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)基因在暴露的父母及其年輕人中被上調(diào)，包括基因daf-7，這與病原體避免行為有關(guān)。事實(shí)上，在將蠕蟲(chóng)暴露于病原體后，daf-7表達(dá)在特定神經(jīng)元亞群中增加并且在高水平保持四代。

有趣的是，通過(guò)RNA干擾禁用親本蠕蟲(chóng)中的daf-7表達(dá)對(duì)它們避免病原體的能力沒(méi)有影響，但是在它們的后代中使其失去導(dǎo)致它們失去行為。對(duì)Murphy來(lái)說(shuō)，這表明后代需要基因來(lái)維持回避行為。

墨菲和她的小組隨后調(diào)查了daf-7是如何受到監(jiān)管的。他們首先尋找小RNA調(diào)節(jié)因子，這是一組短的非編碼序列，可以管理包括哺乳動(dòng)物在內(nèi)的許多生物的基因，并且被認(rèn)為在秀麗隱桿線蟲(chóng)的各種性狀的表觀遺傳中發(fā)揮作用。他們發(fā)現(xiàn)了一類特殊的小RNA，稱為Piwi相互作用RNA(piRNAs)，因?yàn)樗鼈兣cpiwi蛋白形成復(fù)合物 - 其暴露于病原體后其豐度發(fā)生顯著變化。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，特定的piRNA相關(guān)蛋白也是后代daf-7表達(dá)和避免病原體所必需的。

“我們的數(shù)據(jù)提示了這樣一種模型，即這些小RNA可以調(diào)節(jié)跨代回避行為以及神經(jīng)元daf-7的變化，”Murphy在給The Scientist的電子郵件中寫(xiě)道。但有關(guān)該機(jī)制的若干細(xì)節(jié)仍不清楚。她指出，小RNA通路如何將神經(jīng)元中的基因表達(dá)變化轉(zhuǎn)化為種系中的信號(hào)，以及piRNA正在做什么。

“這是一項(xiàng)引人入勝的研究，”特拉維夫大學(xué)的遺傳學(xué)家Oded Rechavi說(shuō)，他領(lǐng)導(dǎo)了另一項(xiàng)研究。“有趣的是，對(duì)病原體的反應(yīng)可以是遺傳因素，因?yàn)槲覀儾恢滥姆N環(huán)境可以引發(fā)遺傳反應(yīng)，哪種環(huán)境不反應(yīng)。”他很好奇的一件事是這個(gè)過(guò)程實(shí)際發(fā)生的地方。他在一封電子郵件中補(bǔ)充說(shuō)：“我很想知道墨菲所看到的對(duì)病原體的反應(yīng)是否始于神經(jīng)系統(tǒng)，或者病原體的接觸是否直接改變了種系小RNA的存在。”

從大腦到性腺再到下一代

Rechavi的研究恰恰考察了這個(gè)起源問(wèn)題;在整個(gè)動(dòng)物的一生中，大腦對(duì)環(huán)境因素的反應(yīng)能否傳達(dá)給種系，這可以傳遞給后代嗎?“這對(duì)我們來(lái)說(shuō)是個(gè)圣杯 - 看看神經(jīng)系統(tǒng)是否可以控制下一代的行為，”他說(shuō)。

他的實(shí)驗(yàn)室之前的工作主要集中在另一類小RNA調(diào)節(jié)因子，稱為小干擾RNA(siRNAs)，這種序列可以通過(guò)與mRNA轉(zhuǎn)錄物結(jié)合來(lái)沉默基因，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。除了基因組之外，這些可以通過(guò)種系遺傳 - 并且可以改變世代間的基因表達(dá)。Rechavi和他的同事已經(jīng)證明，不同形式的壓力，如饑餓，會(huì)導(dǎo)致某些siRNA傳遞到后代，在那里它們會(huì)影響營(yíng)養(yǎng)相關(guān)基因和其他基因的表達(dá)。

Rechavi和他的同事們想知道蠕蟲(chóng)在其一生中學(xué)習(xí)的神經(jīng)，行為反應(yīng)是否也是如此。在那種情況下，已知存在于秀麗隱桿線蟲(chóng)神經(jīng)系統(tǒng)中的siRNA可能會(huì)影響種系中的基因表達(dá)嗎?為了測(cè)試這個(gè)想法，他們通過(guò)遺傳工程改造蠕蟲(chóng)來(lái)生產(chǎn)RDE-4，這是一種合成某些siRNA所需的蛋白質(zhì)，僅在動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)中。這意味著他們只會(huì)在那里產(chǎn)生siRNA。

令人驚訝的是，當(dāng)研究人員觀察蠕蟲(chóng)的性腺時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，與完全缺乏RDE-4的對(duì)照突變體相比，超過(guò)1,000種siRNA的豐度發(fā)生了變化。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，就第三代后代而言，近200種這些siRNA實(shí)際上是遺傳的。由于RDE-4不在這些蠕蟲(chóng)的性腺中表達(dá)，因此結(jié)果表明Rechavi在神經(jīng)組織中RDE-4的產(chǎn)生和siRNA的產(chǎn)生可能與種系有關(guān)。

Rechavi的團(tuán)隊(duì)還指出，如果蠕蟲(chóng)完全缺乏RDE-4，它們?cè)跍嘏臏囟认聲?huì)出現(xiàn)某些缺陷;與普通蠕蟲(chóng)相比，他們?cè)谕ㄟ^(guò)趨化性尋找食物方面并不擅長(zhǎng)。然而，育種實(shí)驗(yàn)表明，如果RDE-4缺陷的蠕蟲(chóng)株與其祖先在其神經(jīng)元中具有RDE-4的那些雜交，那么它們的后代將具有正常的趨化性行為。“對(duì)于偉大的祖父來(lái)說(shuō)，在神經(jīng)系統(tǒng)中使用RDE-4已經(jīng)足夠多代了。。。表現(xiàn)得幾乎和野生型一樣好。因此，父母的神經(jīng)系統(tǒng)控制著曾孫，“Rechavi解釋道。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)確定了saeg-2，一種與蠕蟲(chóng)覓食行為相關(guān)的基因，是一種明顯受siRNA控制的基因之一。它的沉默是壓力下正常趨化性所必需的。Rechavi推測(cè)某些環(huán)境條件會(huì)觸發(fā)控制神經(jīng)組織行為的特定基因的表達(dá)，并且動(dòng)物可以通過(guò)提高RDE-4的水平將其傳遞給下一代，RDE-4反過(guò)來(lái)在神經(jīng)組織中產(chǎn)生siRNA。這在某種程度上導(dǎo)致種系中siRNA的產(chǎn)生增加，從而進(jìn)入下一代并下調(diào)后代中的saeg-2以確保適當(dāng)?shù)内吇孕袨椤?/p>

這種siRNA的產(chǎn)生以某種方式傳遞給種系，但目前尚不清楚究竟是如何發(fā)生的，Rechavi說(shuō)。他推測(cè)，神經(jīng)元中的小RNA可以通過(guò)組織物理進(jìn)入生殖細(xì)胞。這是一種外源性siRNA-人工小RNA，它可以注射或喂食蠕蟲(chóng) - 可以做到，但這一點(diǎn)從未顯示出內(nèi)源性小RNA。

破壞Weismann屏障

對(duì)于他來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果提供了證據(jù)反對(duì)一個(gè)長(zhǎng)期持有的理論，這個(gè)理論是由August Weismann在19世紀(jì)提出的，即個(gè)體一生中體細(xì)胞的變化，如神經(jīng)元反應(yīng)，不能被遺傳。“神經(jīng)系統(tǒng)可以傳遞各代人的反應(yīng)并破壞Weismann屏障，”Rechavi說(shuō)。

米斯卡說(shuō)，這項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)了近十年前發(fā)表的一項(xiàng)研究，這項(xiàng)研究首次表明行為特征 - 在這種情況下是對(duì)嗅覺(jué)線索的適應(yīng) - 可以在線蟲(chóng)中跨代傳承。他說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)最初遭到了科學(xué)界的懷疑。新的研究“支持在第一篇論文中提出的原始概念，此外，他們?cè)黾恿藢?duì)這種情況的潛在機(jī)制洞察力，”他指出。人們?cè)缇椭?，蠕蟲(chóng)中的跨代遺傳可以通過(guò)小RNA途徑介導(dǎo)，但很少有人將這種機(jī)制與行為特征聯(lián)系起來(lái)。

他仍然希望看到有關(guān)這些機(jī)制的更多研究。“在這兩種情況下，我都不清楚它是如何起作用的，”他說(shuō)。例如，參考Rechavi的論文，雖然已知來(lái)自神經(jīng)系統(tǒng)的小RNA可以通過(guò)種系遺傳，但目前尚不清楚他們?nèi)绾文軌蚧氐接绊戵w細(xì)胞組織中的基因表達(dá)。至于墨菲的研究，他對(duì)piRNA途徑的參與感到驚訝，因?yàn)檫@對(duì)于調(diào)節(jié)“非自身”DNA的表達(dá)是最好的理解，例如轉(zhuǎn)座子。

墨菲發(fā)現(xiàn)Rechavi的研究很好地補(bǔ)充了她的研究。“很多時(shí)候人們只考慮這些成分在種系中發(fā)揮作用，而他們的研究表明 - 我們的一些結(jié)果也表明 - 必須有重要的成分。。。在神經(jīng)元中，“她說(shuō)。

然而，一般來(lái)說(shuō)，讓她感到困惑的是為什么在幾代人中瞬間表達(dá)有益行為是有意義的，而不是簡(jiǎn)單地將其硬連接到其遺傳密碼中。但是在考慮其他群體的一些結(jié)果時(shí)有意義：當(dāng)蠕蟲(chóng)學(xué)會(huì)避免高致病性假單胞菌菌株時(shí)，它們也傾向于避免相同細(xì)菌物種的較少致病菌株。“對(duì)于所有假單胞菌的硬線避免是一個(gè)不好的選擇，因?yàn)橛泻芏嗉賳伟锓N對(duì)蠕蟲(chóng)非常有益。他們可以吃它們，這是一種很好的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，“她說(shuō)。

Rechavi指出，另一個(gè)原因源于秀麗隱桿線蟲(chóng)的短生成時(shí)間。隨著“短短三天，直到你有下一代，有一個(gè)比較高的可能性父的環(huán)境將類似于后代的環(huán)境。。。。準(zhǔn)備后代并提高處理同樣困難的機(jī)會(huì)是有意義的。“

參與小RNA途徑的基因，蛋白質(zhì)和復(fù)合物的許多組分在包括人類在內(nèi)的許多動(dòng)物中是保守的。但是，Rechavi說(shuō)，這種跨代遺傳機(jī)制是否也被廣泛保存，這是一個(gè)“十億美元”的問(wèn)題。“如果這是保守的，那么它可能真的改變了我們對(duì)遺傳的看法。”