現(xiàn)在，在沒有人類參考基因組指導(dǎo)的情況下，已經(jīng)生成了新的，更高質(zhì)量的大猿基因組。減少大猿基因組中“人性化”發(fā)現(xiàn)偏倚的努力提供了一個更清晰的觀點，即當(dāng)人類與其他靈長類動物分離時出現(xiàn)的遺傳差異。

在6月8日出版的“科學(xué)”雜志上，研究人員報告了使用長讀PacBio測序和遠程繪圖技術(shù)從頭開始構(gòu)建的改良猩猩和黑猩猩基因組。高度連續(xù)的，新組裝的基因組為巨型類人猿中的新基因發(fā)現(xiàn)和高分辨率比較基因組學(xué)提供了更好的資源。

這個多機構(gòu)項目涉及十幾個研究中心的40多名科學(xué)家，由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組科學(xué)系的霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Zev N. Kronenberg和Evan Eichler領(lǐng)導(dǎo)。Kronenberg現(xiàn)在是Phase Genomics的高級計算生物學(xué)家。

科學(xué)家指出，人類和其他類人猿之間的許多遺傳差異在他們的基因組首次進行比較時未得到認(rèn)可。在那些早期的基因組組裝草案中，結(jié)構(gòu)快速變化的區(qū)域仍然模糊不清。這使得它們難以比較并且限制了區(qū)分人類與其他類人猿的功能差異的發(fā)現(xiàn)。

通過將長讀序列組裝與雜交基因組支架方法相結(jié)合，研究人員解決了猿基因組中的大多數(shù)缺口。這些間隙中的一些包含基因，這些基因現(xiàn)在在新基因組中被正確注釋。為了更好地理解基因結(jié)構(gòu)，作者通過對來自每個物種的超過500,000個全長基因進行測序來補充這一努力。

最新的研究提供了最全面的遺傳變異目錄，這些遺傳變異在不同的猿譜系中獲得或丟失。這些變體中的一些影響基因在人類和猿中的差異表達方式。

研究人員檢查了一些遺傳變異和基因功能調(diào)節(jié)因子對人類和猿類飲食差異，解剖學(xué)和大腦形成等領(lǐng)域可能產(chǎn)生的影響。

該研究小組對人類和大猿基因組的比較分析還包括一個大猩猩組裝，一個非洲人類基因組的新組合，以及一個人類單倍體水合物痣組裝。(因為它們僅包含配對的人類染色體的一半，對這些罕見的人類生長的研究有助于區(qū)分相似的重復(fù)基因。)所有基因組都使用相同的過程進行測序和組裝。

此外，研究人員研究了大腦類器官 - 實驗室培養(yǎng)的組織，這些組織從猿或人的干細胞中哄騙，并形成器官部分的簡化版本。對這些大腦代理進行了檢查，試圖了解人類和黑猩猩大腦發(fā)育過程中基因表達的差異是否可以解釋黑猩猩較小的腦容量，這是人類大腦體積的三倍。人類和黑猩猩大腦的皮層結(jié)構(gòu)也存在顯著差異。

研究人員在類器官中觀察到，與黑猩猩相比，某些基因，特別是那些像橈神經(jīng)膠質(zhì)神經(jīng)元祖細胞一樣的基因，在人類中被下調(diào)。這些基因更有可能在人類分支中特別丟失DNA片段，這對于調(diào)節(jié)它們的表達非常重要。

科學(xué)家表示，這一發(fā)現(xiàn)與20世紀(jì)90年代由現(xiàn)已退休的威斯康星大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組科學(xué)教授梅納德奧爾森及其同事提出的“少即是多”假設(shè)相一致。該假設(shè)提出功能元素的喪失有助于人類進化的關(guān)鍵方面。

另一方面，某些人類基因似乎與神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)祖細胞和興奮性神經(jīng)元的上調(diào)有關(guān)。通過基因復(fù)制過程，與其他類人猿相比，這些基因更有可能在人類物種中獲得額外的拷貝。

研究人員表示，他們最近的研究結(jié)果與之前的研究結(jié)果相吻合，這些研究表明，非洲大猩猩的共同祖先譜系的基因組可能在1000多萬年前經(jīng)歷了節(jié)段性重復(fù)的擴展。遺傳密碼的這些重復(fù)序列可能已經(jīng)使得大型猿基因組特別容易發(fā)生缺失和重復(fù)事件，從而加速了突變率，其主要后果有助于推動猿類物種的進化。

本科學(xué)論文中報道的其他發(fā)現(xiàn)源于對類似于現(xiàn)今逆轉(zhuǎn)錄病毒的化石病毒起源的調(diào)查，該病毒被認(rèn)為存在于所有非洲猿的共同祖先的基因組中。高質(zhì)量的序列有助于確定黑猩猩和大猩猩常見的“來源PtERV1”。現(xiàn)代黑猩猩和大猩猩攜帶數(shù)百個PtERV1逆轉(zhuǎn)錄病毒插入物，這些插入物似乎源自這種從未進入人類基因組的來源。早期的基因組草案忽略了“來源PtERV1”，因為它映射到了重復(fù)豐富的空白。

在該項目的其他方面，大猩猩和人類基因組裝配的比較確定了在控制陰莖脊柱形態(tài)的重要基因附近的新大猩猩序列倒置，人類缺乏這種形態(tài)。這些小的皮膚表面腫塊發(fā)生在猿和其他一些哺乳動物身上。

人類也經(jīng)歷了一些參與脂肪酸合成的基因的缺失。本項目確定了與膳食代謝相關(guān)的一些遺傳變化。這些可能起到了與猿類進化相關(guān)的作用。偉大的猿飲食從保持嚴(yán)格素食到吃幾乎任何東西。

這項研究的研究人員預(yù)測，更先進的遠程測序和繪圖技術(shù)，甚至更長的閱讀測序，將有助于增加對類人猿和人類祖先所進行的進化旅程的了解?？茖W(xué)家警告說，猿類基因組及其對它們的研究尚未完成，因為基因組組裝仍然缺少其他更大，更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)變異，這些變異尚未組裝。

“我們的目標(biāo)，”艾希勒說，“我們的目標(biāo)是生成多種具有與人類基因組一樣高質(zhì)量的猿類基因組。只有這樣，我們才能真正理解使我們成為獨特人類的遺傳差異。”