益生菌是許多人現(xiàn)在作為膳食補(bǔ)充劑來幫助改善腸道健康的活細(xì)菌，但是小鼠模型的新研究表明這些生物也可以在胃腸系統(tǒng)中進(jìn)化。由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的研究小組報(bào)告的這些研究發(fā)現(xiàn)，在某些情況下，益生菌可以適應(yīng)其環(huán)境的選擇壓力，使其變得無效，甚至可能對(duì)健康有害。

科學(xué)家們研究的菌株的大腸桿菌 被稱為大腸桿菌 Nissle的(ECN)1917，其在歐洲銷售作為止瀉益生菌。小鼠的測(cè)試證明了這些細(xì)菌在短短幾周內(nèi)如何在動(dòng)物的腸道內(nèi)進(jìn)化。在某些情況下 - 取決于小鼠飲食和動(dòng)物現(xiàn)有腸道微生物群落的組成 - 益生菌EcN菌株甚至獲得了破壞腸道保護(hù)層的能力。這層的破壞與腸易激綜合征有關(guān)。

“如果我們要將生物用作藥物，我們需要認(rèn)識(shí)到它們會(huì)適應(yīng)，這意味著你放入體內(nèi)的東西不一定會(huì)在幾個(gè)小時(shí)之后出現(xiàn)，”評(píng)論資深作者Gautam Dantas博士，病理學(xué)和免疫學(xué)，分子微生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程教授。“那里沒有對(duì)進(jìn)化免疫的微生物。這不是開發(fā)益生菌療法的理由，但這是確保我們了解它們?nèi)绾巫兓约霸诤畏N條件下變化的理由。“

研究人員在一篇題為“ 哺乳動(dòng)物腸道中候選益生菌大腸桿菌 Nissle的適應(yīng)性策略 ”的論文中報(bào)告了他們?cè)贑ell Host&Microbe中的發(fā)現(xiàn)。

健康的腸道微生物組包含多種細(xì)菌和其他微生物群落，有助于消化食物，但也可以提供維生素，調(diào)節(jié)炎癥，并阻止病原微生物進(jìn)入。膳食補(bǔ)充劑和一些食品中的益生菌在市場(chǎng)上銷售，以幫助支持強(qiáng)大的微生物組和相關(guān)的益處。

作者寫道，通過基因工程改造微生物也證明可以擴(kuò)大益生菌的范圍。臨床前工作表明，這種改良細(xì)菌可以幫助治療感染性和代謝性疾病。益生菌正在開發(fā)用于治療嬰兒的炎癥性腸病，苯丙酮尿癥(PKU)，神經(jīng)損傷和壞死性小腸結(jié)腸炎等疾病。

這樣的機(jī)會(huì)意味著工程化的益生菌代表原位藥物合成和遞送的“令人興奮的平臺(tái)”，但“只要它們?cè)谀繕?biāo)位置保持適當(dāng)?shù)呢S度和活性，”該團(tuán)隊(duì)指出。與“非生物”的常規(guī)藥物不同，益生菌，無論是野生型還是工程化的，在腸道系統(tǒng)中復(fù)制，因此進(jìn)行自然選擇，這可能對(duì)其預(yù)期的治療效果和安全性有不利影響。情況進(jìn)一步復(fù)雜化，因?yàn)橐嫔ㄖ材c道的能力及其有效性在服用它們的個(gè)體之間也會(huì)有所不同，并且這種變化至少部分取決于它們的微生物組多樣性和飲食。正如作者所評(píng)論的那樣，“益生菌已在人類中廣泛使用了幾十年，

為了更詳細(xì)地了解在體內(nèi)作用于益生菌的選擇壓力，該團(tuán)隊(duì)研究了益生菌大腸桿菌 Nissle 1917 獲得的適應(yīng)性，在不同的飲食條件和不同的微生物組復(fù)雜性下口服給予小鼠模型。一些小鼠無菌(因此沒有預(yù)先存在的微生物群)，其他小鼠的胃腸道細(xì)菌種類有限，這是一個(gè)不健康的腸道的特征，第三組有正常的腸道微生物組，第四組抗生素治療后小鼠的微生物組正常。

給動(dòng)物喂食NcE的益生菌，然后改變它們的飲食，使它們喂食正常的高纖維小鼠食物，或典型的西式飲食或西方的高脂肪，高糖飲食。飲食加纖維。五周后，分析從小鼠胃腸道取出的細(xì)菌。結(jié)果表明，NcE生物在腸道中進(jìn)化，但它們的適應(yīng)性取決于背景微生物群和動(dòng)物的飲食。值得注意的是，一些細(xì)菌積累了基因突變，改變了它們代謝不同碳水化合物的方式，以及影響的突變

應(yīng)激反應(yīng)途徑，以及胃腸道中產(chǎn)生粘蛋白的上皮細(xì)胞的粘附。作者寫道，細(xì)菌的進(jìn)化因此被指導(dǎo)為“獲得競(jìng)爭(zhēng)健康”。

當(dāng)EcN用已經(jīng)高度多樣化的微生物組定殖動(dòng)物的腸道系統(tǒng)時(shí)，很少有遺傳變化。相比之下，低微生物組多樣性與利用現(xiàn)有碳源的適應(yīng)性有關(guān)“......在低微生物組多樣性的背景下，對(duì)EcN的最大選擇壓力是碳源限制，”作者評(píng)論道。

他們對(duì)應(yīng)激反應(yīng)途徑突變的觀察結(jié)果也表明，低腸道多樣性(已知對(duì)宿主具有病理性)“也可能使現(xiàn)有細(xì)菌受到壓力，這可能加劇基因組不穩(wěn)定性。”有趣的是，一些細(xì)菌管理幾周前接受過鏈霉素抗生素治療的老鼠仍然開發(fā)出抗生素抗性基因。“這些結(jié)果可能表明小鼠腸道中存在殘留的鏈霉素......”作者說。

在最后一組實(shí)驗(yàn)中，研究人員生成了一種工程化的EcN菌株，作為解決PKU的潛在治療方法，PKU是一種個(gè)體無法代謝氨基酸苯丙氨酸(Phe)的疾病。他們將酶苯丙氨酸氨裂解酶2(PAL2)的基因插入NcE生物體中，然后將工程菌提供給PKU的小鼠模型。在24小時(shí)內(nèi)，一些小鼠的苯丙氨酸水平下降了一半。血清Phe水平的降低，取決于菌株設(shè)計(jì)和高苯丙氨酸血癥的程度，表明個(gè)性化工程益生菌治療的機(jī)會(huì)，“該團(tuán)隊(duì)表示。令人鼓舞的是，工程化的EcN菌株在一周內(nèi)具有遺傳穩(wěn)定性，“從而驗(yàn)證了EcN作為工程底盤的實(shí)用性。”

作者認(rèn)為，他們的研究既代表了開發(fā)和調(diào)節(jié)“活體療法”的一般框架，也是邁向證明益生菌安全性目標(biāo)的第一步。他們還提倡未來的研究應(yīng)該包括“在治療前對(duì)益生菌功效和與個(gè)性化微生物組特征相關(guān)的不良反應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)估”。