胰腺癌是快速致死的，美國的五年診斷后存活率為8%1。在診斷時，癌癥通常已經(jīng)擴散到其原發(fā)性胰腺部位以侵入身體的其他部位，最常見的是肝臟2。這使得手術(shù)切除胰腺腫瘤以防止這種致死性擴散或轉(zhuǎn)移3的選擇變得徒勞無益。在自然中寫作，李等人。4報告了他們在小鼠和人體中鑒定胰腺中的分子，這些分子傳播到肝臟并改變其環(huán)境以創(chuàng)造有助于癌細胞侵襲的條件。

關(guān)于腫瘤侵襲植入部位建立之前的信號和事件順序仍未被發(fā)現(xiàn) - 被稱為促轉(zhuǎn)移性生態(tài)位5。能夠形成生態(tài)位的變化包括產(chǎn)生癌細胞對接位點的血管變化和對組織周圍形成外屏障的內(nèi)皮細胞層的修改，必須穿過組織入侵5。

盡管轉(zhuǎn)移通常是癌癥治療失敗和最終死亡的主要原因，但這是一個非常低效的過程。癌癥每天釋放數(shù)百萬細胞進入血液，但動物模型中對皮膚癌的研究表明，只有不到0.1%的腫瘤細胞形成轉(zhuǎn)移6。為了使轉(zhuǎn)移成功，癌細胞必須離開其原發(fā)部位，進入血流并克服包括血管中存活的物理應(yīng)激，適應(yīng)不同宿主器官的不熟悉的細胞環(huán)境以及逃避免疫細胞破壞的挑戰(zhàn)。因此，了解產(chǎn)生轉(zhuǎn)移性生態(tài)位的因素對于闡明癌細胞如何克服在遠處建立的這些障礙至關(guān)重要。

Lee及其同事研究了胰腺腫瘤細胞如何產(chǎn)生轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位。作者證明，在小鼠中，白細胞介素6(IL-6)，一種類型的免疫信號分子稱為細胞因子的蛋白質(zhì)，是由非癌性成纖維細胞分泌的7在胰腺腫瘤細胞的微環(huán)境中(圖1)。成纖維細胞是結(jié)締組織的主要細胞。作者報道IL-6與肝細胞上的受體蛋白結(jié)合并驅(qū)動轉(zhuǎn)錄因子蛋白STAT3的表達，然后通過磷酸化(添加磷酸基團)激活轉(zhuǎn)錄因子蛋白STAT3。表達這種活化的STAT3的肝細胞分泌蛋白質(zhì)SAA1和SAA2，其為肝臟準備癌細胞的流入。SAA蛋白吸引骨髓細胞，通過分泌抑制癌癥殺傷T細胞的細胞因子來抑制機體的免疫監(jiān)視反應(yīng)。SAA1和SAA2還驅(qū)動肝星狀細胞的活化，肝細胞是一種沉積細胞外基質(zhì)材料的肝細胞，從而有助于轉(zhuǎn)移性癌細胞的初始錨定和維持。

當(dāng)作者阻斷促進轉(zhuǎn)移性生態(tài)位形成的任何信號傳導(dǎo)成分(來自成纖維細胞的IL-6，或來自肝細胞的STAT3，SAA1或SAA2)時，胰腺癌動物模型中的轉(zhuǎn)移負荷大大降低而不影響胰腺 - 與動物中的轉(zhuǎn)移負荷相比，腫瘤生長，其中這些信號組分的作用未被中斷。這些信號傳導(dǎo)成分的破壞并未阻止胰腺癌侵入肺部，這證實了轉(zhuǎn)移部位特異性可能是由癌細胞外在的信號級聯(lián)驅(qū)動，而不僅僅是腫瘤的內(nèi)在分子變化8。。Lee及其同事報告說，患有胰腺癌和肝轉(zhuǎn)移的人，以及因其他類型的原發(fā)性腫瘤(如肺癌或結(jié)腸直腸癌)引起肝轉(zhuǎn)移的人，血液中的SAA蛋白水平高于正常水平。

Lee及其同事的工作清楚地證明了如何在肝臟中建立轉(zhuǎn)移性生態(tài)位，但也值得考慮其他可能的胰腺癌“先遣隊”調(diào)解員的作用。例如，被稱為外泌體的囊泡被這些癌細胞釋放并傳播到肝臟，在那里它們釋放出一種叫做MIF的蛋白質(zhì)，啟動轉(zhuǎn)移性生態(tài)位形成9。盡管Lee及其同事沒有測量外泌體遷移，但他們報告說IL-6介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的破壞并不影響MIF的水平，這表明這兩種驅(qū)動轉(zhuǎn)移性生態(tài)位形成的系統(tǒng)可能具有不重疊的作用。實際上，像利基形成一樣復(fù)雜的現(xiàn)象可能依賴于包括備用機制在內(nèi)的強有力的監(jiān)管過程，并且各種途徑的運作方式可能存在細微差別。這值得記住，因為它可以解釋為什么在動物模型中觀察到的驚人效果通常不會在人類中復(fù)制。

這些發(fā)現(xiàn)與胰腺癌的臨床治療有何關(guān)聯(lián)?當(dāng)腫瘤很小時，該疾病在其他固體(非血細胞)腫瘤中突出其在疾病早期形成轉(zhuǎn)移的趨勢。早期傳播的這一特性可以解釋為什么人們在其中可見的轉(zhuǎn)移灶不存在，其胰腺腫瘤手術(shù)去除，但很快發(fā)展肝轉(zhuǎn)移10。針對轉(zhuǎn)移性生態(tài)位形成的治療，例如使用STAT3抑制劑或阻斷IL-6與其受體結(jié)合的抗體，是否有效?阻斷可以促進轉(zhuǎn)移性生態(tài)位發(fā)展的信號系統(tǒng)可能在手術(shù)切除腫瘤后最有用，當(dāng)可見轉(zhuǎn)移不存在但轉(zhuǎn)移生態(tài)位的基礎(chǔ)可能正在建立時。那么可能會有一個小小的機會窗口來有效地打斷利基形成。

像動物模型中任何其他有希望的觀察一樣，這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)該進一步研究。盡管患有這種類型腫瘤的人的生存率有了穩(wěn)定的提高11，但臨床試驗的機會已經(jīng)成熟，可以研究針對胰腺癌中轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的影響。