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        STING與TBK1結(jié)合和磷酸化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)
        
			
        
				2019-03-09 09:41:45
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			  來(lái)源：
			
        
		
        
				
		
        
			
        來(lái)自感染性病原體的微生物DNA或來(lái)自細(xì)胞核或線粒體的自身DNA對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞質(zhì)的侵襲代表了一種警告宿主免疫系統(tǒng)1的危險(xiǎn)信號(hào)。環(huán)GMP-AMP合酶(cGAS)是細(xì)胞質(zhì)DNA的傳感器，其激活I(lǐng)型干擾素途徑2。在與DNA結(jié)合時(shí)，cGAS被激活以催化從GTP和ATP 3合成環(huán)GMP-AMP(cGAMP)。
        

        STING與TBK1結(jié)合和磷酸化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)
        

        cGAMP充當(dāng)結(jié)合并激活干擾素基因的刺激器(STING)第二信使3，4，5，6，7，8，9。STING然后募集并激活罐結(jié)合激酶1(TBK1)，其磷酸化STING和轉(zhuǎn)錄因子IRF3以誘導(dǎo)I型干擾素和其它細(xì)胞因子10，11。然而，如何理解cGAMP結(jié)合的STING激活TBK1和IRF3。
        

        在這里，我們提出了人類TBK1與cGAMP結(jié)合的全長(zhǎng)雞STING復(fù)合物的低溫電子顯微鏡結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)揭示了STING的C-末端尾部采用β-鏈樣構(gòu)象并插入一個(gè)TBK1亞基的激酶結(jié)構(gòu)域與TBK1二聚體中第二個(gè)亞基的支架和二聚化結(jié)構(gòu)域之間的凹槽中。
        

        在該結(jié)合模式中，STING尾部中的磷酸化位點(diǎn)Ser366不能到達(dá)結(jié)合的TBK1的激酶結(jié)構(gòu)域活性位點(diǎn)，這表明TBK1的STING磷酸化需要兩種蛋白質(zhì)的寡聚化。突變分析驗(yàn)證了TBK1和STING之間的相互作用模式，并支持由cGAMP誘導(dǎo)的STING和TBK1的高級(jí)寡聚化模型，
        
			

			
          
        
			
        
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