治療小細(xì)胞肺癌的終極殺手

來自德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種免疫檢查點抑制劑和抑制正常DA損傷修復(fù)(DNA damage repair，DDR)的靶向療法可以顯著抑制小鼠的小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的生長，這意味著一種治療這類惡性癌癥患者的一種潛在新方法。這項研究于近日發(fā)表在《Cancer Discovery》上，表明PARP抑制劑奧拉帕尼和其他DDR抑制劑可以快速誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而使原來對免疫療法不敏感的SCLC細(xì)胞對之敏感。

該研究通訊作者、胸部/頭頸部腫瘤內(nèi)科副教授Lauren Averett Byers博士表示，SCLC是最惡性的幾種癌癥之一，占所有肺癌患者的15%左右，在美國每年有30000例新發(fā)病例。晚期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法是化療，但是復(fù)發(fā)很常見，病人的平均生存期僅12個月，但是最近免疫療法和化療的聯(lián)合使用已經(jīng)成為了一種新標(biāo)準(zhǔn)，然而只有一小部分病人可以從這種新聯(lián)合療法中獲益。

“盡管免疫治療已經(jīng)顛覆了我們治療肺癌的方法，但是我們發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞很快就可以有效避開免疫系統(tǒng)，因此病人響應(yīng)率較低。”Byers說道。“我們還想為我們的病人做更多，我們認(rèn)為還有很大的改善空間。”

此前Byers發(fā)現(xiàn)SCLC中DDR通路都活化，抑制這些通路(如PARP和CHK1抑制劑)可以有效治療動物SCLC模型。此外，DNA損傷程度越高的腫瘤對免疫治療的響應(yīng)程度越高。

“因此我們預(yù)測如果我們將PARP抑制劑或者其他可以引起DNA損傷的藥物與免疫治療聯(lián)合使用的話，也許可以使免疫治療的響應(yīng)程度更高。我們發(fā)現(xiàn)我們將PARP或者CHK1抑制劑與免疫治療聯(lián)合使用之后，腫瘤顯著變小，一些小鼠的腫瘤甚至完全消失。”PARP抑制劑與免疫療法聯(lián)合使用使得小鼠的腫瘤在一周左右就完全消失，因此無法進(jìn)行進(jìn)一步分析，而CHK1抑制劑的聯(lián)合使用導(dǎo)致了60%的小鼠的腫瘤完全消失。

研究人員發(fā)現(xiàn)DDR抑制劑可以激活小鼠的免疫反應(yīng)，從而增加腫瘤中殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞的數(shù)量。這個過程由一個叫做STING的通路控制，這個通路通常負(fù)責(zé)檢測病毒或者細(xì)菌感染信號。在這項研究中，STING通路可以對DNA損傷產(chǎn)生響應(yīng)激活免疫系統(tǒng)，最終使得SCLC細(xì)胞對免疫療法更敏感。

“我認(rèn)為這項研究的結(jié)果真的很讓人驚訝，因為聯(lián)合療法非常顯著增強了抗癌療效。我認(rèn)為我們的發(fā)現(xiàn)將使我們的病人獲益。”

測試PARP抑制劑或者免疫療法治療SCLC的臨床試驗正在進(jìn)行中。Byers及其同事希望在今年底啟動臨床實驗研究這種聯(lián)合療法在人體的療效，他們還希望這種療法能在DNA損傷增加的其他癌癥病人(如BRCA突變的乳腺癌以及卵巢癌病人)身上產(chǎn)生效果。

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