塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院(TUSM)和塔克斯大學(xué)薩克勒生物醫(yī)學(xué)科學(xué)院的科學(xué)家們報(bào)告說(shuō)，口服三種病毒混合物，這些病毒都能特異性地殺死霍亂細(xì)菌，可以預(yù)防動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中的感染和霍亂樣癥狀。在自然通信上2月1日這些發(fā)現(xiàn)首次證明的潛在效力殺菌病毒-稱為噬菌體，或噬菌體，作為對(duì)急性胃腸道的細(xì)菌性疾病的口服給藥預(yù)防性治療。“雖然噬菌體治療已經(jīng)存在了幾十年，但我們的研究證明它可用于預(yù)防感染并干預(yù)疾病的傳播，”資深研究作者Andrew Camhes博士，Howard Hughes Medical博士說(shuō)。研究員兼TUSM分子生物學(xué)和微生物學(xué)教授。“我們希望噬菌體有朝一日可以成為公共衛(wèi)生工具的工具，有助于減輕全球霍亂的負(fù)擔(dān)，每年全世界有400萬(wàn)人受到影響。”

在以前的工作中，Camilli及其同事搜索了特異于霍亂弧菌的噬菌體，霍亂弧菌是一種引起霍亂的細(xì)菌 - 一種以嚴(yán)重腹瀉和脫水為特征的潛在致命傳染病。雖然殺死霍亂弧菌的噬菌體性質(zhì)豐富，但研究小組確定了三種菌株，這些菌株獨(dú)特地保留了在人類感染部位小腸內(nèi)殺死霍亂弧菌的能力。這些噬菌體通過(guò)靶向通常參與傳染性的細(xì)菌表面受體起作用，使其成為理想的治療候選物 - 產(chǎn)生抗性，霍亂細(xì)菌必須獲得這些受體的突變，這導(dǎo)致細(xì)菌變得不那么具有傳染性。

預(yù)防和保護(hù)

在目前的研究中，由Camilli，Minmin Yen博士組成的團(tuán)隊(duì)，最近畢業(yè)于Sackler學(xué)院的分子微生物學(xué)項(xiàng)目，以及博士后研究員Lynne Cairns博士，進(jìn)行了一系列小實(shí)驗(yàn)?；魜y的動(dòng)物模型，以測(cè)試這些噬菌體作為預(yù)防性治療的功效。在用標(biāo)準(zhǔn)量的霍亂弧菌感染之前，在3至24小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)給動(dòng)物口服劑量的含有所有三種噬菌體的混合物。

當(dāng)在感染前3小時(shí)給予時(shí)，預(yù)防劑量的噬菌體混合物消除了超過(guò)一半的處理動(dòng)物的小腸中的霍亂弧菌。在剩余的動(dòng)物中，以及在感染前24小時(shí)治療的那些動(dòng)物中，與未處理的對(duì)照相比，細(xì)菌數(shù)量平均減少500倍或更多?？傮w而言，在感染前3至12小時(shí)給予治療最有效的減少細(xì)菌負(fù)荷。

研究小組未發(fā)現(xiàn)霍亂樣腹瀉的證據(jù)，且治療動(dòng)物體重沒(méi)有明顯減輕。

為了研究細(xì)菌耐藥性，這是使用噬菌體作為治療的歷史障礙之一，研究人員分離了霍亂弧菌，這些霍亂在治療后幸存并進(jìn)行了全基因組和分子分析。雖然一些細(xì)菌獲得了對(duì)一種或兩種噬菌體的抗性，但沒(méi)有細(xì)菌對(duì)雞尾酒中的所有三種噬菌體都有抗性。正如基于先前工作所預(yù)期的那樣，產(chǎn)生噬菌體抗性的存活細(xì)菌在關(guān)鍵蛋白受體中具有突變，使得細(xì)菌無(wú)毒并且不能引起感染。

“從我們的實(shí)驗(yàn)室和世界各地的合作者那里花了近十年的時(shí)間來(lái)確定這些噬菌體，了解它們的生命周期，揭示它們攻擊霍亂的潛在生物學(xué)和機(jī)制，并展示抗性如何發(fā)展，”主要研究作者說(shuō)。 Minmin Yen，她作為研究生論文的一部分進(jìn)行了這項(xiàng)研究，現(xiàn)在是Camilli實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員。“通過(guò)這項(xiàng)工作，我們現(xiàn)在能夠證明這些噬菌體可有效預(yù)防霍亂，并且細(xì)菌不會(huì)對(duì)噬菌體雞尾酒產(chǎn)生抗藥性。”

填補(bǔ)治療空白

大約一個(gè)世紀(jì)前發(fā)現(xiàn)，由于抗生素的流行，噬菌體作為一種療法在西方醫(yī)學(xué)中仍然相對(duì)未開(kāi)發(fā)。然而，抗生素抗性細(xì)菌的急劇增加導(dǎo)致人們對(duì)噬菌體療法重新產(chǎn)生興趣，噬菌體療法可以靶向特定的有害細(xì)菌菌株，同時(shí)使宿主細(xì)胞和有益細(xì)菌不受影響。

由受污染的水?dāng)y帶，霍亂在爆發(fā)期間迅速蔓延到社區(qū)。傳播的主要途徑是從受感染的個(gè)體到其他家庭成員，這個(gè)過(guò)程通常在一到兩天內(nèi)發(fā)生。該研究小組將噬菌體混合物設(shè)想為一種快速起效的預(yù)防性口服藥物，可在此關(guān)鍵窗口內(nèi)重復(fù)使用。在疫情爆發(fā)時(shí)減少家庭傳播將有助于減緩霍亂的蔓延并減輕疾病對(duì)社區(qū)的影響。

隨著動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)的建立，Camilli的團(tuán)隊(duì)和合作者正在探索人體臨床試驗(yàn)。基于格魯吉亞等東歐國(guó)家數(shù)十年的使用，噬菌體治療在人類中具有完善的安全性。此外，噬菌體是地球上最豐富的生物體，人類不斷受到它們的傷害。該團(tuán)隊(duì)還在大規(guī)模研究噬菌體的生產(chǎn)，并認(rèn)為它可以經(jīng)濟(jì)地進(jìn)行，并且適合在發(fā)展中國(guó)家使用。他們最近成立了一家名為PhagePro的公司，該公司在Tufts 100K新風(fēng)險(xiǎn)競(jìng)賽中獲得種子基金，以進(jìn)一步測(cè)試和開(kāi)發(fā)他們的噬菌體雞尾酒。塔夫茨大學(xué)已提交相關(guān)專利申請(qǐng)。

如果成功，他們的努力可以成為公共衛(wèi)生專業(yè)人員的重要工具?；魜y疫苗存在并由世界衛(wèi)生組織推薦，但需要至少提前兩周才能生效。補(bǔ)液療法是霍亂的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但在爆發(fā)期間通常很難獲得清潔水?？股乜捎行魜y細(xì)菌，但它們有助于抗生素耐藥菌株的傳播，并可損害有益細(xì)菌，如大腸中的細(xì)菌。

“預(yù)防性噬菌體治療不太可能根除霍亂，但我們認(rèn)為它可以填補(bǔ)治療中的一個(gè)重要空白，這可以立即防止家庭傳播，”Camilli說(shuō)，他也是Sackler學(xué)院分子微生物學(xué)課程的教員。 。“需要做更多的工作，特別是在胃腸道系統(tǒng)內(nèi)更深入地了解噬菌體生物學(xué)，但如果我們能夠確認(rèn)其在人體中的安全性和功效，它有可能成為受影響的許多社區(qū)的最佳選擇?；魜y。”

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