近年來，在細胞培養(yǎng)相關研究中，利用誘導多能干細胞(IPSCs)培養(yǎng)復雜的組織和器官取得了重大進展。這些組織和器官雖然不完善，但已開始顯示其自然對應物的結構和功能。

自2008年以來，世界各地的研究人員陸續(xù)創(chuàng)造出了大腦、腎臟、肝臟、胰腺、視網(wǎng)膜、氣管以及最新的腸道等身體部分的原始版本，這些組織工程器官是借助一種三維的細胞骨架結構實現(xiàn)的。

類器官研究領域里程碑事件盤點

2008年，日本理化學研究所團隊通過誘導刺激神經(jīng)細胞，使其形成了有組織層次的團簇。

2009年，Hubrech研究所報道，腸道干細胞可以形成類細胞器。

2010年，匹茲堡大學的研究人員在實驗室培養(yǎng)條件下設計了一個3D系統(tǒng)，用來模擬結腸癌干細胞的生長模式。

2011年，美國的臨床醫(yī)生為罹患癌癥的患者植入了人工氣管，而該氣管由癌癥患者自身的干細胞培育生長而來。

2012年，來自Mario Negri藥學研究所的團隊創(chuàng)造出了類似腎臟的器官，當該器官被移植到動物體內時，可以發(fā)揮腎臟的某些功能。

2013年，奧地利科學院分子生物技術研究所培育創(chuàng)造出了具有復雜器官結構的大腦模型;日本橫濱的研究人員從皮膚干細胞中培育出了肝臟的雛形;索克生物研究所的科學家采用干細胞誘導的方法，培養(yǎng)形成了類似腎臟外形結構的蘑菇狀組織團;哥本哈根大學的研究人員使胰腺細胞呈樹狀結構生長。

2014年，辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心的科學家首次從干細胞中培育出具有功能的人類腸道組織。

隨之而來的醫(yī)學突破的潛力是顯而易見的。舉個例子來說，體外培養(yǎng)的類胰腺器官能夠對血糖水平做出適當?shù)姆磻?，當被移植到糖尿病患者體內時，可能能夠恢復一定程度的胰島素功能，從而達到治療糖尿病的目的。

然而，該技術短期內更有望對制藥研發(fā)產(chǎn)生更直接和深遠的影響。制藥公司目前在初始篩選發(fā)現(xiàn)可能有藥用價值的化合物方面已經(jīng)做到了令人難以置信的高效，但是到了臨床試驗階段，淘汰率及相關的花費消耗仍然居高不下。 造成這一藥物研發(fā)瓶頸的主要原因之一是，針對藥物靶標的測試往往只涉及了孤立的細胞-換句話說，是一個二維系統(tǒng)，并不能真實反映人體的三維環(huán)境狀態(tài)。瑞士聯(lián)邦理工學院的干細胞研究人員阿德里安·蘭加(Adrian Ranga)和尼古拉·格列夫斯基(Nikolche Gjorevski)表示，用3D器官或“原始器官”代替2D細胞培養(yǎng)，也可以減少監(jiān)管機構在進行臨床試驗之前需要的實驗動物數(shù)量。而這恰恰也是藥物研發(fā)過程中另一高成本的來源。實際上，由于人體和動物模型生理上存在某些根本的差異，采用動物模型得出的實驗結果往往不正確，從而導致藥物研發(fā)的失敗。

科學家最近在Advanced Drug Delivery Reviews(ADDR)雜志上撰文指出，“類器官或原始器官不僅從結構和外形上高度模擬了其體內真實器官，而且還具備該人體器官的基礎功能，將極有可能從實驗室概念轉化為藥物研發(fā)過程的強有力工具。”該文章總結道，類器官可以在化合物篩選和臨床試驗之間提供“缺失的聯(lián)系”：不僅可以作為試驗藥物在其靶器官的有效性測試的模型，而且還可以用來測試藥物的肝臟毒性或胃腸道生物利用度等其他特性。

今年10月，美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心的研究人員在Nature Medicine上發(fā)表文章，他們用生長因子刺激來自成人皮膚和血液樣本中的誘導多能干細胞(IPSCs)，首次成功地在實驗室條件下誘導干細胞形成了具有功能的人腸道器官組織。結果表明，當移植到轉基因小鼠體內時，這些器官可以發(fā)育成熟，而不會引起免疫應答。結構上它們由粘膜襯里和肌肉層中的分化細胞組成，并且能夠發(fā)揮營養(yǎng)吸收功能。該團隊首席研究員Michael Helmrath說：“這一研究支持了患者的特定細胞可以用來再生腸道的假設。”未來，患者可以接受來自自身干細胞的組織移植，以治療“可能導致腸道衰竭的疾病狀態(tài)”，但與此同時，用組織代替常規(guī)藥物篩選和動物試驗“可能會縮短藥物研發(fā)所需時間”。

甚至有跡象表明，隨著技術的進步和完善，將來組織工程培育的多種器官可以結合在一起，形成一個復雜的，“培養(yǎng)皿中的人體(human-in-a-dish)”系統(tǒng)，這無疑將更接近于人體內的環(huán)境。

助力藥物毒理測試

美國猶他州大學的研究人員David Grainger和Anna Astashkina 也在ADDR中發(fā)文報告了由于毒性指標測試不合格導致的藥物研發(fā)失敗“仍然是臨床試驗和上市后監(jiān)測階段藥物成本高消耗和淘汰率居高不下的主要原因之一”。他們指出，三維類肝臟器官的創(chuàng)建“是三維器官培養(yǎng)系統(tǒng)在藥物體外毒性預測方面應用的最成功案例之一”，他們進一步補充說道，即使是簡單的“球體狀”肝臟，也能提供關于肝臟特異性代謝和毒理方面的有價值的信息。

然而，這種方法仍然存在嚴重的局限性，如目前還沒有從這些體外器官類似物研究中推斷人類藥物劑量的標準方法，目前的技術還不能通過控制培養(yǎng)生長條件，實現(xiàn)大規(guī)模類器官的生產(chǎn)，以滿足高通量篩選的需求。盡管如此，劍橋大學Gurdon研究所的科學家Meritxell Huch表示，這項技術應用前景可期。今年早些時候，她因從成年小鼠干細胞中培育肝臟器官方面的卓越工作成果而獲得了英國國家動物研究中心的獎項，該獎項旨在鼓勵替代、改良和減少動物實驗。Huch說：“通常情況下，研究一種潛在的治療肝臟疾病的藥物化合物，每個實驗需要50只活動物，因此測試1000種化合物需要5萬只老鼠。”“通過使用我們研發(fā)的肝臟培養(yǎng)系統(tǒng)，我們可以用來自一只老鼠的細胞來測試1000個化合物，從而大大減少了動物的使用量。”

建立疾病模型

與此同時，科學家們越來越多地使用器官培養(yǎng)的方法來建立病變組織，特別是惡性腫瘤的模型。許多研究團隊已經(jīng)描述了這些模型與2D細胞培養(yǎng)相比是如何產(chǎn)生明顯不同的藥物反應的。不久的將來，腫瘤對藥物治療的反應不僅可以在體外器官培養(yǎng)中被檢測評估，而且可以將這些器官植入活的有機體，從而在更真實的情景下得到檢驗。

9月份，研究人員在Cell雜志上報道了他們是如何從血液循環(huán)中存在的腫瘤細胞中誘導培育出前列腺癌組織模型的。這些腫瘤細胞在病人體內保留了與前列腺癌細胞相同的特征。據(jù)該研究的領導者，美國斯隆·凱特林癌癥紀念中心的 Yu Chen稱，這項研究成果可以克服前列腺癌研究中的主要障礙，即缺乏能夠模擬“人類疾病多樣性”的體外研究模型。“通過從前列腺癌患者樣本中培養(yǎng)出這些腫瘤模型，我們能夠更詳細地研究腫瘤，并將應用不同藥物后腫瘤產(chǎn)生的反應和基因突變聯(lián)系起來。”

業(yè)界專家在ADDR的評論文章中指出，不管前景如何，在藥物研發(fā)中使用這些模型仍處于起步階段。未來能否在藥物研發(fā)領域更廣泛地實施這些生物器官模擬的方法，將取決于該技術方法是否可以達到像現(xiàn)有細胞系研究那樣的，可重復的一致性結果。