許多癌細(xì)胞可以通過點(diǎn)擊“永生性開關(guān)”無限地分裂，這是大多數(shù)其他細(xì)胞類型無法執(zhí)行的技巧?，F(xiàn)在，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種短路的方法，可以減緩或阻止超過50種癌癥的傳播，包括參議員約翰麥凱恩上個(gè)月死于腦癌的那種。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員檢查了從癌癥患者身上移除的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腦癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)一小部分稱為GABP的常見蛋白是使癌細(xì)胞激活所謂的永生性轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵。當(dāng)研究人員去除那個(gè)蛋白質(zhì)片段時(shí)，癌細(xì)胞 - 無論是在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中還是移植到小鼠體內(nèi) - 都會(huì)停止貪婪的繁殖，并且表現(xiàn)得像純粹的細(xì)胞一樣。

由舊金山加利福尼亞大學(xué)神經(jīng)外科和神經(jīng)腫瘤學(xué)專家Joseph Costello領(lǐng)導(dǎo)的研究人員表示，他們希望開發(fā)一種藥物，可以抑制GABP的這一小部分細(xì)胞，從而剝奪癌癥細(xì)胞的關(guān)鍵到開關(guān)，同時(shí)避免傷害其他細(xì)胞。(科斯特洛在研究中透露，他和共同作者是Telo Therapeutics的創(chuàng)始人，Telo Therapeutics與制藥公司GlaxoSmithKline合作，尋找具有潛在藥物作用的小分子。)

未經(jīng)檢查的部門

癌細(xì)胞的特征是它們不受控制地分裂的能力。幾乎所有其他細(xì)胞在死亡之前只能分割一定次數(shù)。主要的例外是干細(xì)胞，它可以在整個(gè)有機(jī)體的一生中分裂，以補(bǔ)充所有其他正在死亡的細(xì)胞，如血液和皮膚細(xì)胞。

細(xì)胞壽命由稱為端粒的結(jié)構(gòu)設(shè)定，其結(jié)合染色體的末端，像鞋帶上的小片一樣起作用。隨著每個(gè)細(xì)胞分裂，端粒變得更短，直到最終它們太短而不能保護(hù)染色體的完整性。那是細(xì)胞分裂停止的時(shí)候。

干細(xì)胞通過使用端粒酶(一種重建端粒的酶)來逃避這種死亡。間接地，通過利用稱為TERT的基因突變，許多癌細(xì)胞做同樣的事情，這是端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的縮寫。能夠打開這種基因的癌細(xì)胞可以像干細(xì)胞一樣無限分裂。

多年來，科學(xué)家已經(jīng)了解癌癥對(duì)永生物的使用。先前的研究發(fā)現(xiàn)，超過90%的腫瘤具有突變，使得生長能夠開啟TERT表達(dá)并產(chǎn)生端粒酶。但是，簡單地阻斷端粒酶的抗癌藥物已被證明對(duì)患者來說毒性太大，因?yàn)檫@些藥物也會(huì)阻塞干細(xì)胞，限制了患者產(chǎn)生新血細(xì)胞和其他重要細(xì)胞的能力。

科斯特洛的研究小組 專注于最具攻擊性的腦癌膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，他們發(fā)現(xiàn)了一種限制癌細(xì)胞獲取永生性轉(zhuǎn)換的方法，從而節(jié)省了干細(xì)胞。具體來說，研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞正在使用GABP蛋白的一部分，稱為GABPbeta1L來激活轉(zhuǎn)換。

GABP蛋白被許多類型的細(xì)胞用于多種任務(wù)，因此完全抑制這種蛋白質(zhì)會(huì)對(duì)整個(gè)身體產(chǎn)生不利影響。研究人員嘗試僅使用基因編輯工具CRISPR去除GABPbeta1L元件。

它奏效了。研究人員在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿和小鼠體內(nèi)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，缺乏β1L的GABP蛋白對(duì)癌細(xì)胞有不利影響但對(duì)其他細(xì)胞沒有影響。

科斯特洛在一份新聞聲明中表示， “這些研究結(jié)果表明β1L亞基是攻擊性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一種有希望的新藥物靶點(diǎn)，也可能是許多其他具有TERT啟動(dòng)子突變的癌癥。”

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的目標(biāo)?

麥凱恩和前副總統(tǒng)喬拜登的兒子博比登都死于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。盡管尚未公開他們的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是否具有TERT啟動(dòng)子突變，但科斯特洛告訴Live Science這是可能的，因?yàn)楣烙?jì)有83%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有這種突變。[ 5關(guān)于腦癌的事實(shí) ]

John Laterra博士是巴爾的摩約翰霍普金斯西德尼金梅爾綜合癌癥中心腦腫瘤項(xiàng)目的聯(lián)合負(fù)責(zé)人，他表示，鑒于TERT在駕駛中的已知作用，該研究結(jié)果具有很高的潛在意義。癌細(xì)胞永生和膠質(zhì)瘤惡性腫瘤。

Laterra告訴Live Science，“這些研究結(jié)果為未來致力于鑒定抑制GABPβ1L或其他調(diào)節(jié)因子”GAPB激活不朽開關(guān)能力的調(diào)節(jié)因子提供了令人信服的論據(jù)。

他補(bǔ)充說，將該實(shí)驗(yàn)復(fù)制到其他腫瘤模型中是很重要的，這些模型最好直接來自患者樣本。此外，雖然已經(jīng)缺乏GABPbeta1L的癌細(xì)胞在移植到小鼠后變得不那么積極，但是老鼠需要做更多的工作，Laterra說。他說，研究人員需要設(shè)計(jì)一個(gè)實(shí)驗(yàn)來確定是否可以通過阻斷或移除GABPbeta1L來阻止已經(jīng)在小鼠體內(nèi)發(fā)展的癌癥。

科斯特洛表示，他的團(tuán)隊(duì)和其他合作者將同時(shí)采用兩種方法：創(chuàng)建針對(duì)GABPbeta1L的小分子藥物，以及開發(fā)基于CRISPR的療法，該療法可以改變?nèi)祟惢颍瑥亩粫?huì)產(chǎn)生GABPbeta1L。在該實(shí)驗(yàn)中，對(duì)于移植到小鼠中的人腦癌細(xì)胞進(jìn)行CRISPR方法。研究人員正在與GSK合作開展前項(xiàng)目。科斯特洛告訴Live Science，這兩種方法都是高度實(shí)驗(yàn)性的，并且需要幾年的時(shí)間才能開發(fā)出來。