研究人員對(duì)動(dòng)物成功但人類(lèi)失敗的目標(biāo)的見(jiàn)解揭示了篩選阿爾茨海默氏癥藥物的新范例研究人員已經(jīng)確定75%的人群中存在的人類(lèi)基因是阿爾茨海默病一類(lèi)藥物似乎在動(dòng)物研究中看起來(lái)很有希望在人類(lèi)研究中失敗的一個(gè)關(guān)鍵原因。布法羅大學(xué)的研究人員已經(jīng)確定，75%的人群中存在的人類(lèi)基因是阿爾茨海默病一類(lèi)藥物在動(dòng)物研究中看起來(lái)很有希望，但在人體研究中失敗的一個(gè)關(guān)鍵原因。

研究人員表示，這項(xiàng)工作表明，在不同的阿爾茨海默病患者中，不同的機(jī)制正在起作用，決定了某種療法是否有效。

雖然研究人員之前的一項(xiàng)研究研究了該基因在組織培養(yǎng)中的功能，但這是第一次臨床顯示基于患者基因型的藥物效應(yīng)。

UB研究人員警告說(shuō)，該研究有其局限性，需要隨機(jī)雙盲研究來(lái)證實(shí)結(jié)果。

該研究于今天在洛杉磯舉行的年度阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議(AAIC)上發(fā)表。它是根據(jù)德州阿爾茨海默氏癥研究和護(hù)理聯(lián)合會(huì)(TARCC)對(duì)345名阿爾茨海默病患者進(jìn)行的為期10年的縱向多中心隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行的。UB研究人員是TARCC的合作者。

“這項(xiàng)研究提供的概念證明，由于不同的機(jī)制在不同患者的阿爾茨海默病中發(fā)揮作用，我們需要開(kāi)發(fā)更加個(gè)性化的治療方法，以證明個(gè)體更有效，”Kinga Szigeti博士，首席研究員，UB主任說(shuō)。阿爾茨海默氏病和記憶障礙中心，UBMD神經(jīng)病學(xué)的一部分，以及UB雅各布醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)的神經(jīng)學(xué)副教授。

基因CHRFAM7A是編碼乙酰膽堿α7受體的基因，參與記憶和學(xué)習(xí)的神經(jīng)遞質(zhì)，與阿爾茨海默氏癥長(zhǎng)期相關(guān)的基因，以及激酶，一種酶。

Szigeti解釋說(shuō)，該基因存在兩種口味，一種功能基因，一種不是蛋白質(zhì)，UB團(tuán)隊(duì)本周也將在AAIC上發(fā)表這些數(shù)據(jù)。

“這使得非載體和載體之間的人口分為1比3，”Szigeti說(shuō)。CHRFAM7A涉及許多神經(jīng)精神疾病，如精神分裂癥和雙相情感障礙。

Szigeti解釋說(shuō)，四種藥物中有三種現(xiàn)在可用于阿爾茨海默氏癥的工作，通過(guò)刺激所有對(duì)乙酰膽堿有反應(yīng)的受體。更具體的Alpha 7藥物已經(jīng)開(kāi)發(fā)了10多年，但在進(jìn)入臨床階段時(shí)失敗了。

人類(lèi)融合基因調(diào)節(jié)α7受體，這是一種結(jié)合淀粉樣蛋白β的受體，這種蛋白質(zhì)是阿爾茨海默氏癥的標(biāo)志，可破壞神經(jīng)元的通訊。

“由于這種人類(lèi)融合基因不存在于用于鑒定藥物的動(dòng)物模型和篩選系統(tǒng)中，因此75%的攜帶該基因的阿爾茨海默病患者不太可能受益，因此處于不利地位，”她說(shuō)。“這可能是造成轉(zhuǎn)化差距的原因。”

“通過(guò)這項(xiàng)研究，我們比較了膽堿酯酶抑制劑對(duì)攜帶或未攜帶該基因的患者的影響，”Szigeti說(shuō)。“沒(méi)有這種基因的人對(duì)現(xiàn)有的藥物反應(yīng)更好。”

她補(bǔ)充說(shuō)，神經(jīng)元易受阿爾茨海默氏癥表達(dá)的Alpha 7的影響，這可能是他們先死亡的原因。

“我們的工作證實(shí)，Alpha 7是治療阿爾茨海默氏癥的一個(gè)非常重要的目標(biāo)，但正確的模型 - 人體模型 - 必須在測(cè)試新藥時(shí)使用，”Szigeti說(shuō)。

研究結(jié)果表明，根據(jù)他們的CHRFAM7A基因型，可能需要為每位患者提供更加個(gè)性化的方法。一種藥物可能在25%的患者中有效，而另一種藥物可以在75%的患者中起作用。

Szigeti的合著者是Aya Ouf，醫(yī)學(xué)博士，神經(jīng)病學(xué)系的研究助理;德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Joan S. Reisch博士;貝勒醫(yī)學(xué)院的Valory Pavlik;Gregory Wilding，博士，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系主任和教授，以及ZB Ziquiang，UB公共衛(wèi)生和健康專(zhuān)業(yè)學(xué)院。

這項(xiàng)工作由阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)，臨床和轉(zhuǎn)化科學(xué)獎(jiǎng)試點(diǎn)資助計(jì)劃，愛(ài)德華A.和斯蒂芬妮E. Fial基金，大布法羅社區(qū)基金會(huì)和路易斯斯克拉羅博士紀(jì)念信托基金資助。