iPS方法的修改版本(稱為中斷重編程)允許用于從成體細(xì)胞產(chǎn)生祖細(xì)胞樣細(xì)胞的高度控制，可能更安全且更具成本效益的策略。正如11月30日在“干細(xì)胞報(bào)告”雜志上所展示的那樣，加拿大的研究人員將稱為Club細(xì)胞的成年小鼠呼吸道細(xì)胞轉(zhuǎn)化為大而純的誘導(dǎo)祖細(xì)胞樣(iPL)細(xì)胞群，這些細(xì)胞保留了其親代細(xì)胞譜系的殘余記憶，因此特別生成成熟的Club細(xì)胞。此外，這些細(xì)胞在囊性纖維化小鼠中顯示出作為細(xì)胞替代療法的潛力。

“再生醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵路徑中的一個(gè)主要障礙是缺乏合適的細(xì)胞來(lái)恢復(fù)功能或修復(fù)損傷，”多倫多大學(xué)的胸外科醫(yī)生Tom Waddell表示。“我們的方法從凈化我們想要的細(xì)胞類型開(kāi)始，然后操縱它以給予祖細(xì)胞的那些細(xì)胞類型特征，其可以快速生長(zhǎng)但僅產(chǎn)生少數(shù)細(xì)胞類型。因此，它更直接，更快速，并且批次的細(xì)胞更加純凈。“

近年來(lái)，誘導(dǎo)多能干(iPS)細(xì)胞作為用于移植的各種細(xì)胞類型的潛在無(wú)限來(lái)源引起了極大的興趣。該方法涉及將從成體供體采集的皮膚細(xì)胞遺傳重編程為胚胎干細(xì)胞樣狀態(tài)，將這些未成熟細(xì)胞生長(zhǎng)至大量，然后將其轉(zhuǎn)化為在身體不同部位發(fā)現(xiàn)的特化細(xì)胞類型。該方法的主要優(yōu)點(diǎn)是能夠產(chǎn)生用于移植的患者特異性iPS細(xì)胞，從而最小化有害免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管取得了顯著進(jìn)展，但這些方案仍受限于所需成熟細(xì)胞類型的低產(chǎn)率和純度，以及未成熟細(xì)胞形成腫瘤的可能性。此外，沒(méi)有適用于所有細(xì)胞類型的標(biāo)準(zhǔn)化方法，并且基于患者衍生的多能細(xì)胞的個(gè)性化療法的開(kāi)發(fā)仍然非常昂貴且耗時(shí)。“我們多年來(lái)一直致力于肺部疾病的細(xì)胞療法，”Waddell說(shuō)。“一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是如何獲得正確類型的細(xì)胞和大量細(xì)胞。為了避免排斥，我們需要使用來(lái)自實(shí)際患者的細(xì)胞。”

為了解決這些問(wèn)題，西奈山醫(yī)院的Waddell和聯(lián)合高級(jí)研究作者Andras Nagy開(kāi)發(fā)了一種中斷的重編程策略，這是iPS方法的修改版本。研究人員開(kāi)始對(duì)從小鼠中分離的成年俱樂(lè)部細(xì)胞進(jìn)行遺傳重編程，瞬時(shí)表達(dá)四種iPS重編程因子，但在達(dá)到多能狀態(tài)之前早期中斷該過(guò)程，以產(chǎn)生祖細(xì)胞樣細(xì)胞，其更致力于特定譜系和顯示出比多能細(xì)胞更多的受控增殖。

“重編程過(guò)程以前被認(rèn)為是一個(gè)全有或全無(wú)的過(guò)程，”Waddell說(shuō)。“我們很驚訝它可以通過(guò)用于激活重編程因子的藥物的時(shí)間和劑量來(lái)微調(diào)。這很有意思，因?yàn)樗峁┝撕芏嗫刂茩C(jī)會(huì)，但它確實(shí)意味著我們有很多工作為了做到這一點(diǎn)。“

研究人員表明，所產(chǎn)生的Club-iPL細(xì)胞不僅可以產(chǎn)生Club細(xì)胞，還可以產(chǎn)生其他呼吸道細(xì)胞，如分泌粘液的杯狀細(xì)胞和產(chǎn)生CFTR蛋白的纖毛上皮細(xì)胞，這種細(xì)胞在囊性囊腫患者中發(fā)生突變纖維化。當(dāng)將Club-iPL細(xì)胞施用于CFTR缺陷型小鼠時(shí)，將細(xì)胞摻入呼吸道內(nèi)襯的組織中并部分恢復(fù)肺中CFTR的水平而不誘導(dǎo)腫瘤形成。理論上，該技術(shù)可以應(yīng)用于幾乎任何可以分離和純化的細(xì)胞類型，并且利用現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)可以從大多數(shù)器官中分離高度純化的成體細(xì)胞群。

“要?jiǎng)?chuàng)建用于細(xì)胞治療的特化細(xì)胞類型，只需要插入基因(或使用非轉(zhuǎn)基因方法)，然后測(cè)試每種細(xì)胞類型和每位患者所需的藥物劑量和時(shí)間，因此它應(yīng)該相對(duì)可擴(kuò)展與使用每個(gè)患者自身細(xì)胞的其他方法相比，成本較低，“Waddell說(shuō)。“其他實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該很容易使用類似的方法。”

這組作者說(shuō)，該方法可用于各種再生醫(yī)學(xué)實(shí)踐，包括細(xì)胞替代療法，疾病模型和人類疾病的藥物篩選。但臨床翻譯還有很長(zhǎng)的路要走。對(duì)于他們自己而言，研究人員計(jì)劃用其他細(xì)胞類型(包括人類細(xì)胞)測(cè)試這種方法。他們還將嘗試確定是否有安全的方法將這些細(xì)胞植入人體肺部。“這項(xiàng)研究是原則的證明，這種概念最終可能在人類中使用的方式可能會(huì)有所不同，并且在人類嘗試這種概念之前還需要很多年，”Waddell說(shuō)。