計(jì)算機(jī)發(fā)現(xiàn)可以減少李斯特菌毒力的化合物

在一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究中，來自北卡羅來納州立大學(xué)的研究人員已經(jīng)確定了可能有效控制李斯特菌的新化合物 - 李斯特菌是一種眾所周知的細(xì)菌，可引起嚴(yán)重的食物中毒，甚至死亡。

李斯特菌是土壤中最常見的細(xì)菌。人類通過受污染的肉類或奶制品與李斯特菌接觸，并且可能導(dǎo)致李斯特菌病，這可導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病或死亡 - 特別是在非常年輕，老年人和/或免疫功能低下的人群中。

丹尼斯Fourches，計(jì)算化學(xué)助理教授，博士后梅萊涅Kuenemann和保羅·奧恩多夫，微生物學(xué)的名譽(yù)教授，他知道抑制的特定酶李斯特菌被稱為葡萄糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(嘎魯) - 導(dǎo)致了細(xì)菌的戲劇性的修改細(xì)胞表面。這些化學(xué)修飾反過來使李斯特菌的毒性降低 - 換言之，導(dǎo)致疾病的能力降低。

研究人員將注意力轉(zhuǎn)向識別可能抑制GalU功能的潛在化合物。他們使用計(jì)算機(jī)和化學(xué)信息學(xué)方法對超過88,000種具有抑制GalU潛力的化合物進(jìn)行了表征，分析和實(shí)際篩選。計(jì)算機(jī)模型發(fā)現(xiàn)37種化合物有望在體外進(jìn)行測試。在37種中，有3種被認(rèn)為足以保證進(jìn)一步研究，盡管許多其他活性較低的化合物產(chǎn)生關(guān)于其化學(xué)結(jié)構(gòu)如何與其抑制酶功能的活性相關(guān)的關(guān)鍵信息。

“我們可以基于這37種化合物得出幾種預(yù)測性結(jié)構(gòu) - 活性關(guān)系，這些關(guān)系將幫助我們設(shè)計(jì)更有效的GalU抑制化合物，”Fourches說。“我們計(jì)劃使用我們的計(jì)算機(jī)虛擬生成數(shù)千種新的類似物，實(shí)際上對它們進(jìn)行篩選，并選擇另一批最多50種分子進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測試。這是在學(xué)科界面上的真正研究。”

有趣的是，抑制GalU也使李斯特菌更容易受到頭孢噻肟的影響，頭孢噻肟是一種抗生素，細(xì)菌對其具有天然抗性。

“雖然我們的最終目標(biāo)是完全擺脫抗生素，但在短期內(nèi)，抗生素敏感性開啟了組合療法的可能性，其中可能包括GalU抑制劑和已知的抗生素如頭孢噻肟，”Orndorff說。“最終，我們相信如果GalU抑制劑足夠有效，宿主(人或動物)應(yīng)該能夠消除沒有抗生素的人群。對于致無抗生素農(nóng)場的農(nóng)民來說，這可能是一個很好的解決方案。”

“這種概念驗(yàn)證研究表明，實(shí)際上可以開發(fā)小分子來關(guān)閉一種特定細(xì)菌酶的活性，從而抑制毒力，”Fourches說。“這顯然是抗擊耐藥細(xì)菌的新途徑。”

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