合成生物學(xué)家已經(jīng)為活細胞的遺傳電路添加了高精度的模擬到數(shù)字信號處理。今天在線發(fā)表在“科學(xué)”雜志上的這項研究大大擴展了工程師可用于提示工程生物的程序化響應(yīng)的化學(xué)，物理和環(huán)境線索。

使用稱為合作組裝的生化過程，萊斯大學(xué)的Caleb Bashor，波士頓大學(xué)的Ahmad“Mo”Khalil(BU)以及來自麻省理工學(xué)院，哈佛大學(xué)，Broad研究所和布蘭迪斯大學(xué)的同事設(shè)計的遺傳電路能夠解碼頻率信號并進行動態(tài)信號濾波。

“您可以將協(xié)同性視為同一類型的信號處理功能，它可以為您提供模數(shù)轉(zhuǎn)換器，這種設(shè)備可以采用基本線性的設(shè)備并將其轉(zhuǎn)換為類似開關(guān)的設(shè)備，”Bashor說，他是聯(lián)合主編該研究和賴斯布朗工程學(xué)院的生物工程助理教授。

綜合工程合作裝配使研究人員能夠進行組合信號處理，細胞自然而優(yōu)雅地完成復(fù)雜的任務(wù)，如胚胎發(fā)育和分化中的任務(wù)。

倫敦帝國理工學(xué)院生物工程系的合成基因組工程讀者Tom Ellis表示：“這項工作是合成生物學(xué)的一項重要工作，解決了細胞如何在DNA水平處理信息的一個主要問題。”在研究中。“眾所周知，大自然已經(jīng)完善了非常強大的信息處理，只有少數(shù)幾個部分，但由于它們的復(fù)雜性，在人體細胞中幾乎不可能完全解除它的工作方式。通過重建人類細胞處理DNA水平信息的方式，但是在一個簡單的含有合成部分的酵母細胞模型中，它們能夠從第一原理重建復(fù)雜的信號傳遞。這是一個很好的例子，說明像工程師這樣的思維如何能夠解開一種新的方式來回答主要的生物學(xué)問題。“

在本質(zhì)上，細胞通常必須根據(jù)灰色信息做出黑白決定。例如，假設(shè)一個細胞具有允許其在高度酸性環(huán)境中存活的基因，但它需要大量的能量來激活該基因并獲得保護。通過數(shù)十億年的自然選擇，過早或過晚激活基因的細胞會在最佳時間做出決定，以確保生存和消耗最少的能量。

“這種精確度在合成電路中也是理想的特性，”Bashor說，他于2018年加入賴斯，幾年前在BU的博士后工作期間開始了這個項目。“大自然經(jīng)常通過一種稱為協(xié)同自組裝的過程來實現(xiàn)這一過程，其中一些稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)自組裝成一個更大的復(fù)合體。只有當它們聚集在一起時才會被拋出。”

Bashor，Khalil及其同事通過發(fā)明一種可以組裝成不同大小的復(fù)合物的合成蛋白質(zhì)組分的模塊化系統(tǒng)來設(shè)計協(xié)同自組裝。在該系統(tǒng)中，工程單元被編程以產(chǎn)生組裝部件，以響應(yīng)工程師希望用于激活電路的任何輸入。例如，在他們的實驗中，Bashor，Khalil及其同事編程酵母以響應(yīng)通過微流體裝置以不同濃度施用的兩種不同藥物。

“基本上，這些成分相互之間具有極弱的相互作用，”Bashor說。“但是，所有這些微弱的相互作用在一個更大的復(fù)合體中加起來的東西非常緊張。所以，當它們中只有很少的東西漂浮時，它們就不會形成復(fù)雜的東西。當它們達到臨界濃度時，它們就會看到彼此之間，他們基本上可以走到一起，形成復(fù)雜的。“以這種方式，酵母內(nèi)部產(chǎn)生的組分分子的濃度響應(yīng)于模擬輸入 - 測試室中藥物的濃度而上升和下降。

響應(yīng)的清晰度 - 恰好在預(yù)期時間內(nèi)快速發(fā)生 - 是數(shù)字精度的關(guān)鍵。Bashor和Khalil設(shè)計的活化復(fù)合物含有少至兩個轉(zhuǎn)錄因子成分和多達六個，他們的實驗表明復(fù)合物越大，臨界反應(yīng)越尖銳。

“將這種類型的響應(yīng)設(shè)計到轉(zhuǎn)錄因子中是允許我們對細胞進行編程以執(zhí)行各種復(fù)雜功能的核心，例如布爾邏輯，時間依賴濾波甚至頻率解碼，”該研究的相應(yīng)作者Khalil說。 。

Bashor表示，這個為期四年的項目大部分用于改進預(yù)測模型，該模型可以指導(dǎo)其他工程師使用該系統(tǒng)設(shè)計模數(shù)轉(zhuǎn)換器，這些轉(zhuǎn)換器可以按預(yù)期響應(yīng)多個輸入信號。

為了展示這方面的工作，該團隊設(shè)計并演示了令人聯(lián)想到微電子的信號處理電路，包括僅響應(yīng)低頻藥物輸入的低通濾波器和僅在高頻下激活的帶阻濾波器。

“我們的工作展示了轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的非線性如何用于設(shè)計合成基因回路中的信號處理，擴展其功能和實際效用，”合成生物學(xué)家和研究合著者詹姆斯柯林斯說，他在麻省理工學(xué)院聯(lián)合任命，哈佛和布羅德研究所。

展望未來，Bashor的Rice實驗室計劃使用模擬 - 數(shù)字轉(zhuǎn)換器和其他合成基因電路來探索和操縱指導(dǎo)免疫和干細胞功能的調(diào)控程序，著眼于開發(fā)基于工程人體細胞的轉(zhuǎn)化細胞療法。