當(dāng)細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂以確保生物功能 - 例如正常工作的器官 - DNA必須從其典型的緊密包裝形式解開(kāi)并復(fù)制到RNA中以產(chǎn)生蛋白質(zhì)。當(dāng)這個(gè)過(guò)程出錯(cuò)時(shí) - 如果產(chǎn)生的RNA太少或太多 - 那么結(jié)果可能是諸如癌癥之類的疾病。北卡羅來(lái)納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為Spt6的蛋白質(zhì)，以前在RNA復(fù)制后制造RNA和重新包裝DNA方面具有關(guān)鍵作用，也促進(jìn)了RNA的降解，因此細(xì)胞只有適量的RNA來(lái)產(chǎn)生蛋白質(zhì)。

這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表于Molecular Cell，代表了對(duì)基因表達(dá)控制的革命性新理解，并提出了治療癌癥和其他疾病的潛在目標(biāo)。

“通過(guò)揭示和理解這種機(jī)制，我們可以開(kāi)始考慮在Spt6無(wú)法正常工作的疾病中治療其中的部分治療，”研究資深作者，研究人員Brian D. Strahl，博士，Oliver Smithies調(diào)查員， UNC-Chapel Hill生物化學(xué)與生物物理系教授，副主席。

每個(gè)人類細(xì)胞攜帶大量的DNA - 稱為基因組 - 由大約35億個(gè)字母組成，組成遺傳密碼。研究人員一直在研究大型基因組如何適應(yīng)細(xì)胞的微小范圍。我們知道稱為組蛋白的蛋白質(zhì)在細(xì)胞中仔細(xì)地組織和包裝DNA。就像將紗線纏繞在線軸上一樣，DNA纏繞在組蛋白周圍，凝聚成一個(gè)較小的空間。雖然組蛋白有助于保持DNA包裝，但這種包裝為“閱讀”DNA中的遺傳信息創(chuàng)造了障礙。DNA需要被“打開(kāi)”，就像需要打開(kāi)一本書(shū)來(lái)閱讀頁(yè)面一樣 - 除了“打開(kāi)DNA”有點(diǎn)復(fù)雜。

獲取DNA信息是一個(gè)高度控制的過(guò)程，涉及暫時(shí)去除組蛋白，以便遺傳密碼可以復(fù)制到RNA中，然后RNA可以用于創(chuàng)建蛋白質(zhì)。通常，細(xì)胞一旦不再需要就會(huì)破壞復(fù)制的RNA“信息”。當(dāng)細(xì)胞產(chǎn)生或破壞信息的能力出錯(cuò)時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)癌癥等疾病。

當(dāng)基因被復(fù)制到RNA鏈中時(shí)，基因內(nèi)部和周圍的DNA必須從其正常的緊密纏繞構(gòu)型中松開(kāi)?？茖W(xué)家們已經(jīng)知道，在復(fù)制過(guò)程完成后，Spt6具有幫助DNA緊密重新纏繞的關(guān)鍵作用。但這不是它唯一的功能。

“Spt6似乎有點(diǎn)像瑞士軍刀，”北卡羅來(lái)納大學(xué)Lineberger綜合癌癥中心成員Strahl說(shuō)。“Spt6具有許多功能，從幫助細(xì)胞產(chǎn)生信使RNA，到去除后將組蛋白重新放回DNA。我們的研究表明，Spt6還有助于控制從DNA中復(fù)制后信使RNA的殘留量。”

Strahl實(shí)驗(yàn)室研究的第一件事是Spt6如何與RNA聚合酶II結(jié)合，RNA聚合酶II是將DNA復(fù)制到RNA中的酶機(jī)器。這種Spt6-聚合酶II相互作用的功能尚不清楚。因此，Strahl實(shí)驗(yàn)室想要確定Spt6的非結(jié)合版本是否仍然執(zhí)行其DNA-組蛋白重排功能。

“令我們驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)Spt6仍能夠獲得基因，盡管處于次優(yōu)水平，”Strahl說(shuō)。“但是Spt6仍然完成了添加組蛋白的工作。”

雖然Spt6仍然有效，但研究人員目睹了一個(gè)大問(wèn)題：RNA含量非常高，而且這些高RNA量沒(méi)有發(fā)生，因?yàn)橛懈嗟腟pt6缺陷形式的復(fù)制。

Strahl實(shí)驗(yàn)室的研究助理教授，第一作者Raghuvar Dronamraju博士說(shuō)：“我們意識(shí)到Spt6的功能不僅僅是重新包裹組蛋白的DNA并促進(jìn)DNA聚合酶復(fù)制DNA。”

研究人員測(cè)量了具有Spt6突變形式的細(xì)胞中所有RNA的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)了許多RNA的異常數(shù)量。這表明失去了通常的控制機(jī)制，只保持適量的每種RNA。

目前尚不清楚Spt6與聚合酶結(jié)合的破壞如何導(dǎo)致RNA錯(cuò)誤調(diào)節(jié)，但進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)揭示了一種完全出乎意料的機(jī)制。

通常，在制備過(guò)程中的RNA暴露于保護(hù)或降解它們的酶，使得這些酶的累積作用產(chǎn)生細(xì)胞需要用于蛋白質(zhì)合成的精確量的RNA。UNC科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，不能與RNA聚合酶II結(jié)合的Spt6形式破壞了RNA保護(hù)和RNA降解之間的這種平衡，特別是降解方面。他們發(fā)現(xiàn)許多RNA在細(xì)胞中存活時(shí)間比正常情況下更長(zhǎng)，使RNA水平升高到異常水平。

Strahl的團(tuán)隊(duì)走得更遠(yuǎn)，連接點(diǎn)顯示Spt6與細(xì)胞的主要RNA降解機(jī)器之一 - 一種名為Ccr4-Not的蛋白質(zhì)復(fù)合物相互作用。Strahl的團(tuán)隊(duì)表明，Spt6利用其與RNA聚合酶II的相互作用在基因表達(dá)過(guò)程中募集Ccr4-Not，以確保保護(hù)和降解RNA的酶的適當(dāng)平衡。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)突變體Spt6不會(huì)影響所有RNA的水平。大量受影響的RNA編碼控制細(xì)胞分裂的蛋白質(zhì)。通常，隨著細(xì)胞從細(xì)胞分裂周期的一部分傳遞到另一部分，導(dǎo)致細(xì)胞分裂的RNA迅速降解。但是在突變的Spt6細(xì)胞中去除這些RNA的異常失敗導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)展為深度生長(zhǎng)和細(xì)胞分裂缺陷。

因此，Strahl實(shí)驗(yàn)室的研究揭示了以前未知的RNA降解的基本機(jī)制，結(jié)果表明Spt6的RNA降解功能缺陷可能是某些疾病的基礎(chǔ)，特別是癌癥，其特征是不受控制的細(xì)胞分裂。

“鑒于人類中的Spt6有時(shí)會(huì)在癌癥中發(fā)現(xiàn)突變或錯(cuò)誤調(diào)節(jié)，因此必須進(jìn)一步檢查這種RNA控制機(jī)制以確定其失敗是否會(huì)導(dǎo)致癌癥，”Strahl說(shuō)。他的團(tuán)隊(duì)將轉(zhuǎn)而研究這一點(diǎn)，希望未來(lái)的研究能夠確定治療人類疾病的新治療靶點(diǎn)。

研究人員仍然有很多關(guān)于Spt6參與調(diào)節(jié)RNA的問(wèn)題。但已經(jīng)很明顯，Spt6對(duì)RNA穩(wěn)定性的影響代表了“轉(zhuǎn)錄的新變化”，正如Strahl所說(shuō)的那樣。

這項(xiàng)研究是用面包酵母進(jìn)行的，這是一種經(jīng)典的基礎(chǔ)科學(xué)生物，研究人員用它來(lái)研究細(xì)胞如何執(zhí)行和控制許多生物功能的復(fù)雜細(xì)節(jié)。重要的是，酵母研究可以擴(kuò)展到人類細(xì)胞，因?yàn)橄嗤牡鞍踪|(zhì)存在于酵母和人類中。