在CHO細胞中產(chǎn)生人蛋白質(zhì)可以消除對獻血者的需要
α-1-抗胰蛋白酶是由肝臟產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)被分泌到血液中，在那里它循環(huán)身體以保護肺部。然而，有些人天生就有遺傳性疾病阻礙這種蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。這些患者可能患有肺功能下降，肝臟疾病和呼吸短促。
在美國和其他國家，該疾病目前用含有α-1-抗胰蛋白酶的人血漿部分治療。治療需要輸注約4克蛋白質(zhì)。周。為了獲得該劑量，需要來自900個供體的血液，并且治療達到每年大約100,000美元?；颊?。
現(xiàn)在，丹麥技術大學諾和諾德基金會生物可持續(xù)性研究中心的一組研究人員已經(jīng)找到了在哺乳動物細胞中生產(chǎn)這種蛋白質(zhì)的方法。
“目前從血液中產(chǎn)生的α-1-抗胰蛋白酶需要來自供體的恒定和大量血液。使用重組替代品，您可以配制產(chǎn)品，濃縮蛋白質(zhì)，凈化它，并避免獻血者的依賴 - 所以我們將能夠確保供應安全，“諾和諾德基金會生物可持續(xù)性中心CHO細胞系開發(fā)主任BjørnVoldborg說。
CHO細胞可產(chǎn)生超過1克
研究人員已經(jīng)成功地在CHO細胞中產(chǎn)生了α-1-抗胰蛋白酶 - 這是人類治療蛋白生產(chǎn)最常用的細胞系之一。通常，α-1-抗胰蛋白酶的CHO糖基化譜與人類對應物完全不同。人體形式的α-1-抗胰蛋白酶具有非常特異的糖結構，而如果在CHO細胞中產(chǎn)生，則表現(xiàn)出多種糖，這使得蛋白質(zhì)在人體中無效。
研究人員通過引入編碼能夠用正確的人類部分修飾α-1-抗胰蛋白酶蛋白上糖骨架的酶的人類基因獲得了這種糖基化譜。此外，他們使用CRISPR-Cas9去除了許多CHO細胞天然糖基化基因。
“當我們研究生產(chǎn)糖基化治療蛋白時，這絕對是朝著正確方向邁出的一步。我們相信我們可以進一步提高產(chǎn)量，這將使該產(chǎn)品在制藥行業(yè)中具有商業(yè)價值，”BjørnVoldborg說。 。這種努力導致細胞系能夠產(chǎn)生超過1.2克pr。升高培養(yǎng)的CHO細胞，從而可以從CHO細胞中生產(chǎn)α-1-抗胰蛋白酶，其規(guī)?？梢栽趯硐龑θ祟惞w的需求。
如今，具有最佳產(chǎn)量的CHO細胞產(chǎn)生約10-12g / L的單克隆抗體。因此，這種產(chǎn)生Alpha1-抗胰蛋白酶的細胞系仍僅產(chǎn)生該已知最大值的約10%。因此，接下來的步驟之一是進一步提高產(chǎn)量。
未來的偉大觀點
天然的α-1-抗胰蛋白酶在體內(nèi)迅速降解。展望未來，研究人員希望使重組蛋白更穩(wěn)定，因此Alpha1-抗胰蛋白酶缺乏癥患者需要更少的注射。因此，這種關于糖基化譜的新知識為優(yōu)化人類蛋白質(zhì)以改善其穩(wěn)定性和功能開辟了新的窗口。
“我們希望優(yōu)化穩(wěn)定性并在設計聚糖方面做得非常好，研究人員和公司可以在我們的任何蛋白質(zhì)上訂購聚糖結構。這將加速新的糖基化蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，用于治療用途，”BjørnVoldborg說。
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