圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家已經(jīng)繪制了關(guān)于分子伙伴如何調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)制造工廠組裝的關(guān)鍵細(xì)節(jié)，稱為核糖體。發(fā)表在“ 自然通訊 ”雜志上的研究結(jié)果為核糖體組裝的難題添加了一個(gè)部分。該結(jié)果還可能提示通向新的抗癌藥物的途徑，這些藥物的目標(biāo)是過(guò)度活躍的蛋白質(zhì)生產(chǎn)機(jī)器，有助于促進(jìn)增殖。該研究為理解肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)或Lou Gehrig病的毒性分子機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

Richard Jriwacki博士是St. Jude結(jié)構(gòu)生物學(xué)系的成員，領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。

核糖體組裝在細(xì)胞核的細(xì)胞核內(nèi)。核仁缺乏膜，使其與大多數(shù)其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)不同。核仁是通過(guò)一種稱為液 - 液相分離的過(guò)程組織起來(lái)的，這種過(guò)程就像熔巖燈中的彩色起伏的斑點(diǎn)一樣，動(dòng)態(tài)地形成，移動(dòng)和融合。

在之前的研究中，Kriwacki及其同事發(fā)現(xiàn)一種叫做核磷蛋白的蛋白質(zhì)有助于組織核仁并調(diào)節(jié)核糖體結(jié)構(gòu)。然而，一個(gè)核心的謎團(tuán)是核磷蛋白如何與稱為SURF6的基本分子伴侶相互作用，以便在組裝核糖體時(shí)適應(yīng)核仁的結(jié)構(gòu)。

“我們知道SURF6是一個(gè)必不可少的基因，如果你刪除它，那么細(xì)胞會(huì)死亡;但它的功能作用卻不被理解，”該論文的一位作者，Kriwacki的科學(xué)家Diana Mitrea博士說(shuō)道。實(shí)驗(yàn)室。“我們知道SURF6與核磷蛋白相互作用。但在本文中，我們更深入，展示了SURF6如何調(diào)節(jié)支撐細(xì)胞核組成部分的支架結(jié)構(gòu)。”

研究人員創(chuàng)造了含有核磷的液滴，模仿了核仁的物理特性。他們發(fā)現(xiàn)，在更具流動(dòng)性的狀態(tài)下 - 正如核磷蛋白促進(jìn)核糖體的組裝 - 蛋白質(zhì)與自身結(jié)合。然而，當(dāng)核糖體組裝其亞基時(shí)，SURF6與核磷蛋白分子上的空位點(diǎn)結(jié)合，這有助于維持支架結(jié)構(gòu)。

Kriwacki說(shuō)：“本文提供了有關(guān)SURF6如何在腳手架方面消除松弛的見(jiàn)解??。” “SURF6在細(xì)胞中高度豐富，并且在核仁中高度富集。我們認(rèn)為它在維持核仁中的支架方面起著緩沖作用。

“我們是第一批實(shí)時(shí)和定量地研究液滴組成動(dòng)態(tài)的人之一，”他補(bǔ)充道。“能夠簡(jiǎn)單地將熒光標(biāo)記的SURF6添加到圍繞預(yù)先建立的核磷蛋白液滴的溶液中然后隨著時(shí)間的推移觀察SURF6進(jìn)入那些液滴，這是非常有趣的，因此實(shí)際上從液滴中排出了一些核磷蛋白。這個(gè)過(guò)程基本上是重新連接的。液滴內(nèi)相分離的分子間相互作用。“

Mitrea表示，基本研究結(jié)果表明了潛在的癌癥治療策略，因?yàn)榘┘?xì)胞具有更大和更多的核仁，為促進(jìn)癌細(xì)胞快速生長(zhǎng)所需的蛋白質(zhì)合成產(chǎn)生更多的核糖體。這種癌細(xì)胞可以抵抗生物應(yīng)激信號(hào)，這些信號(hào)會(huì)導(dǎo)致它們使用稱為細(xì)胞凋亡的過(guò)程自殺。

“一個(gè)想法就是讓核仁成為藥物的目標(biāo)，”她說(shuō)。“例如，靶向核磷蛋白和SURF6之間的相互作用可以使核仁對(duì)應(yīng)激信號(hào)更敏感，并克服癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡的抵抗力。”

對(duì)nucleophosmin和SURF6的見(jiàn)解也將為研究ALS的病理學(xué)提供信息。

Kriwacki正在與St. Jude細(xì)胞與分子生物學(xué)系主任J. Paul Taylor，醫(yī)學(xué)博士，博士一起工作，他已經(jīng)發(fā)現(xiàn)異常的毒性分子在核仁中積聚并與ALS有關(guān)。Kriwacki和他的同事正在努力了解這些異常分子如何影響核蛋白在核仁中的功能。

Kriwacki及其同事正在開(kāi)發(fā)更復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)室模型，不僅模仿核磷蛋白和SURF6的相互作用，而且還模擬核糖體與其組分的組裝。研究人員將探索控制核糖體組裝的細(xì)胞核中的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，并將擴(kuò)展其研究以探索活細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程。