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        阻斷志賀和蓖麻毒素的新亮點  以及標(biāo)志性的生物過程
        
			
        
				2019-02-21 10:30:54
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        閔東，博士和他的實驗室是毒素的世界專家以及如何對抗它們。他們已經(jīng)想通了如何艱難梭菌的最有力的毒素進(jìn)入細(xì)胞和注意力集中在那個自1969年以來首次確定新的肉毒桿菌毒素?，F(xiàn)在，他們將目光放在志賀和蓖麻毒素上，他們不僅發(fā)現(xiàn)了新的潛在防線，而且還揭示了細(xì)胞生物學(xué)的一個基本部分：糖基化。
        

        阻斷志賀和蓖麻毒素的新亮點  以及標(biāo)志性的生物過程
        

        該研究最近發(fā)表在PLOS Biology上，使用CRISPR / Cas9技術(shù)探索細(xì)胞中毒素的必需因子。志賀毒素是一種廣泛的食物中毒來源，由志賀氏痢疾桿菌和一些大腸桿菌菌株產(chǎn)生。如O157：H7，偶爾會引起兒童溶血性尿毒綜合征，嚴(yán)重的腎臟疾病。蓖麻毒素是一種植物毒素，用作生物恐怖主義劑。
        

        毒素在細(xì)胞受體中需要什么?
        

        志賀和蓖麻毒素毒素在我們的組織內(nèi)部具有相似的作用機(jī)制，破壞細(xì)胞產(chǎn)生蛋白質(zhì)的能力。然而，為了進(jìn)入，它們依賴于不同的進(jìn)入門戶：志賀毒素使用一種稱為Gb3的糖脂(一種帶糖的脂肪分子)作為受體，而蓖麻毒素使用多種聚糖(糖分子)。
        

        但除此之外，鮮為人知。董和第一作者，波士頓兒童醫(yī)院泌尿外科的研究人員Songhai Tian博士希望完成圖片。
        

        該研究小組開始了志賀毒素。他們使用CRISPR / Cas9進(jìn)行全基因組篩選。篩選需要在細(xì)胞系中逐個系統(tǒng)地刪除基因，以查看它們中的任何一種的丟失是否阻止毒素進(jìn)入。
        

        “以前這是不可能的，因為在大多數(shù)細(xì)胞類型中都沒有發(fā)現(xiàn)毒素受體，”Dong說。“松海篩選了許多不同的細(xì)胞系，但沒有取得多大成功，直到他與我們的鄰居，泌尿外科的Rosalyn Adam博士談話，他恰好有一些膀胱癌細(xì)胞系。其中一個對志賀超敏感毒素，因為它具有高水平的Gb3。找到一個好的細(xì)胞模型是該項目的第一個突破。“
        

        第二個篩選，在容易獲得的HeLa細(xì)胞系中，尋找蓖麻毒素毒性所需的細(xì)胞因子。
        

        “屏幕方法非常強(qiáng)大，”田說。“它確定了兩種毒素的幾乎所有已知因素，以及一些新的因素。”
        

        阻斷毒性的新線索
        

        當(dāng)研究小組比較志賀和蓖麻毒素篩選的結(jié)果時，他們發(fā)現(xiàn)兩種毒素類別需要穿透細(xì)胞的因素：跨膜蛋白TMEM165和TM9SF2。兩者均存在于細(xì)胞的高爾基體中，其作用是修飾和包裝由細(xì)胞制成的大分子。當(dāng)任何一種被刪除時，細(xì)胞產(chǎn)生減少量的稱為糖鞘脂的一組脂肪分子，包括Gb3。
        

        TMEM165和TM9SF2在功能上過于籠統(tǒng)，無法作為試圖用藥物阻斷的安全靶標(biāo)，但它們可以指向其他可能靶向的抑制性分子。
        

        第三種蛋白質(zhì)LATMP4a提供了更直接的承諾。細(xì)胞特別需要制備志賀毒素使用的Gb3受體。“這種蛋白質(zhì)以前是不知道的，我們認(rèn)為它會為志賀毒性做出很好的治療目標(biāo)，”董說。
        

        更新有關(guān)糖基化的教科書章節(jié)
        

        董對于糖基化 - 糖與大分子如蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的附著 - 所做的工作同樣令人興奮。這種基本的生物學(xué)過程使我們的細(xì)胞能夠創(chuàng)造出更多變化的分子，這些分子具有多種功能，超出我們基因編碼的范圍，并且還在疾病中發(fā)揮作用。
        

        “我們使用毒素作為探測來理解一個關(guān)鍵的細(xì)胞過程，”Dong闡述道。“在我們的篩選中發(fā)現(xiàn)了兩種新的高爾基體蛋白TMEM165和TM9SF2，就像調(diào)節(jié)高爾基體中的整體環(huán)境一樣。我們現(xiàn)在正試圖了解它們具體調(diào)節(jié)的是什么。”
        

        這是不是第一次董的毒素研究的一個已經(jīng)轉(zhuǎn)向了意想不到的事情：工作艱難梭菌的毒素 B已經(jīng)透露了一個潛在的抗癌戰(zhàn)略。
        
			

			
          
        
			
        
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