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        針對(duì)中風(fēng)和癲癇的特定治療
        
			
        
				2019-01-27 15:46:51
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        冷泉港實(shí)驗(yàn)室(Cold Spring Harbor Laboratory)的研究人員表示，他們發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制，這種機(jī)制可能導(dǎo)致一種藥物只影響治療中風(fēng)和癲癇的細(xì)胞和神經(jīng)元，而不會(huì)產(chǎn)生副作用。
        

        針對(duì)中風(fēng)和癲癇的特定治療
        

        據(jù)冷泉實(shí)驗(yàn)室的教授Hiro Furukawa博士說(shuō)，“這真的可以歸結(jié)為化學(xué)。”
        

        當(dāng)人的大腦受傷時(shí)，比如在中風(fēng)時(shí)，部分大腦開(kāi)始酸化。這種酸化導(dǎo)致谷氨酸的大量釋放。
        

        “我們突然得到了更多的谷氨酸，這些谷氨酸會(huì)接觸到n -甲基- d -天門(mén)冬氨酸(NMDA)受體，導(dǎo)致NMDA受體開(kāi)始大量激活，”Furukawa解釋說(shuō)，他負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究(“NMDA受體中ph敏感抑制劑結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)元素”)，該研究最近發(fā)表在《自然通訊》(Nature Communications)雜志上。
        

        NMDA受體的環(huán)境依賴(lài)性抑制對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療具有重要的治療意義，這些疾病與神經(jīng)細(xì)胞放電和信號(hào)傳導(dǎo)的改變有關(guān)。這在卒中中尤其如此，在卒中區(qū)質(zhì)子濃度可增加一個(gè)數(shù)量級(jí)。93系列變結(jié)構(gòu)抑制劑在這種低pH環(huán)境下對(duì)GluN1-GluN2B NMDA受體有更強(qiáng)的抑制作用，只允許在缺血區(qū)域內(nèi)進(jìn)行靶向治療。
        

        在這里，我們繪制了GluN1-GluN2B NMDA受體氨基末端區(qū)域的93系列化合物結(jié)合位點(diǎn)，并表明n -烷基與結(jié)合位點(diǎn)疏水籠的相互作用對(duì)于ph依賴(lài)性抑制至關(guān)重要。疏水籠中殘基的突變改變了ph依賴(lài)的效價(jià)，并且顯著地將抑制劑轉(zhuǎn)化為增強(qiáng)劑。我們的研究為開(kāi)發(fā)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高度特異性神經(jīng)保護(hù)化合物提供了基礎(chǔ)。
        

        在健康的大腦中，NMDA受體負(fù)責(zé)控制離子進(jìn)出神經(jīng)元。這些信號(hào)的“發(fā)射”對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的形成至關(guān)重要。然而，過(guò)度活躍的神經(jīng)元會(huì)導(dǎo)致災(zāi)難性的后果。在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，如中風(fēng)、癲癇、抑郁癥和阿爾茨海默氏癥，以及基因突變出生的個(gè)體中，都觀察到異常的NMDA受體活動(dòng)。
        

        Furukawa的團(tuán)隊(duì)與埃默里大學(xué)的科學(xué)家合作，尋找一種方法，在不影響大腦正常區(qū)域的情況下，防止NMDA受體過(guò)度興奮。
        

        先前的工作已經(jīng)確定了有前途的化合物，稱(chēng)為93系列，適合于這一目的。這些化合物渴望在酸性環(huán)境中與NMDA受體結(jié)合，即使在谷氨酸存在的情況下，這些化合物也會(huì)下調(diào)受體活性，從而防止神經(jīng)元過(guò)度放電。
        

        然而，這93個(gè)系列的化合物有時(shí)會(huì)導(dǎo)致抑制大腦健康部位的NMDA受體的不良后果。這就是為什么Furukawa和他的同事們決定如何改進(jìn)93系列的獨(dú)特之處。
        

        利用x射線晶體學(xué)，研究人員能夠看到93個(gè)系列化合物上的一個(gè)基序插入NMDA受體內(nèi)一個(gè)從未被注意到的小口袋中。實(shí)驗(yàn)表明，這個(gè)口袋對(duì)周?chē)膒H值特別敏感。
        

        “現(xiàn)在我們看到了NMDA受體中ph敏感的囊袋，我們可以提出一種不同的支架，”Furukawa解釋說(shuō)。“我們可以重新設(shè)計(jì)93系列的化合物——我們稱(chēng)之為94系列——這樣它就能更有效地適應(yīng)那個(gè)口袋，獲得更高的pH敏感性。”因此，我們基本上才剛剛開(kāi)始為此做出努力。
        
			

			
          
        
			
        
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