一個(gè)國(guó)際研究小組發(fā)現(xiàn)了一種血液標(biāo)志物，他們希望這種標(biāo)志物能成為一種廉價(jià)而簡(jiǎn)單的檢測(cè)方法的基礎(chǔ)，從而預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)大腦損傷和阿爾茨海默氏癥(Alzheimer 's disease)等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，這種疾病可能要在癥狀顯現(xiàn)前10年或更早出現(xiàn)。

這種蛋白質(zhì)被稱為“神經(jīng)絲光鏈”(NfL)，它是健康腦細(xì)胞的內(nèi)部骨架的一部分，但隨后在腦脊液(CSF)和血液中被發(fā)現(xiàn)，這是神經(jīng)損傷或死亡的結(jié)果。在患有遺傳性早發(fā)性阿爾茨海默氏癥(Alzheimer 's disease)的家庭中進(jìn)行的研究表明，NfL血液水平的變化可以預(yù)測(cè)腦損傷和疾病的發(fā)展和進(jìn)展。

“這不是絕對(duì)的神經(jīng)絲的濃度,但其演化,這是有意義的,并允許對(duì)未來(lái)預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展,”馬張超說(shuō),博士,德國(guó)中心高級(jí)研究員神經(jīng)退行性疾病(DZNE),這項(xiàng)研究的主要研究者之一,據(jù)《自然醫(yī)學(xué)。“我們能夠預(yù)測(cè)大腦質(zhì)量的損失和兩年后實(shí)際發(fā)生的認(rèn)知變化。事實(shí)上，在預(yù)測(cè)受影響的參與者患上阿爾茨海默氏癥的16年前，攜帶有缺陷基因的個(gè)體和沒(méi)有突變的親屬之間的血液蛋白質(zhì)水平差異就已經(jīng)被檢測(cè)出來(lái)了。

華盛頓大學(xué)研究生斯蒂芬妮·舒爾茨是這篇論文的第一作者之一，她說(shuō):“癥狀出現(xiàn)前16年確實(shí)是疾病發(fā)展的早期階段，但即使在那時(shí)，我們也能看到差異。”“這可能是一個(gè)很好的臨床前生物標(biāo)志物，可以用來(lái)識(shí)別哪些人會(huì)繼續(xù)出現(xiàn)臨床癥狀。”

研究人員在一篇題為《血清神經(jīng)絲動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)阿爾茨海默病癥狀前的神經(jīng)退行性變和臨床進(jìn)展》的論文中描述了他們的發(fā)現(xiàn)。

作者解釋說(shuō)，大腦的變化可以在神經(jīng)退行性疾病的臨床癥狀變得明顯之前很多年就開(kāi)始了，但是早期發(fā)現(xiàn)并不是常規(guī)。阿爾茨海默病的特點(diǎn)是皮質(zhì)萎縮和警示有毒存款amyloid-β和τ。這些病變可以檢測(cè)到核磁共振成像(MRI),正電子發(fā)射斷層掃描(PET),或通過(guò)測(cè)量水平的amyloid-βCSF和τ蛋白,但后者需要一個(gè)侵入性脊椎抽液。“腦脊液采集是侵入性的，成像方式昂貴;因此，它們不太適合常規(guī)的臨床實(shí)踐。這意味著通常只有在癥狀出現(xiàn)后才進(jìn)行診斷。

盡管淀粉樣蛋白是大多數(shù)阿爾茨海默病發(fā)育性血液測(cè)試的重點(diǎn)，DZNE和華盛頓大學(xué)的研究人員采取了不同的方法。“我們的血液測(cè)試不是觀察淀粉樣蛋白，而是觀察它在大腦中的作用，即神經(jīng)退行性變。換句話說(shuō)，我們關(guān)注的是神經(jīng)元的死亡。

當(dāng)腦細(xì)胞死亡時(shí)，它們的遺骸可以在血液中檢測(cè)出來(lái)。“然而，正常情況下，這些蛋白質(zhì)在血液中迅速降解，因此不太適合作為神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志物，”Jucker補(bǔ)充說(shuō)。“然而，一個(gè)例外是一小片所謂的神經(jīng)絲，它對(duì)這種降解具有驚人的抵抗力。”

為了研究血液中的NfL水平是否能夠預(yù)測(cè)神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展，研究人員求助于一組參與了主要遺傳性阿爾茨海默氏癥網(wǎng)絡(luò)(DIAN)的家庭，該網(wǎng)絡(luò)由華盛頓大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)。一些家庭成員攜帶罕見(jiàn)的基因變異，導(dǎo)致阿爾茨海默病在攜帶者50歲、40歲甚至30歲時(shí)發(fā)展。攜帶相關(guān)突變的父母有50%的可能性將該突變遺傳給他們的后代，而任何遺傳了該突變的孩子幾乎不可避免地會(huì)在大約與父母相同的年齡出現(xiàn)癡呆癥狀。這給了研究人員一個(gè)機(jī)會(huì)去研究在認(rèn)知癥狀出現(xiàn)之前的幾年里大腦發(fā)生了什么。

研究人員對(duì)參與DIAN研究的405人進(jìn)行了研究，其中包括247名攜帶早發(fā)性遺傳變異之一的人和162名未受影響的親屬。每個(gè)參與者之前都接受過(guò)腦部掃描和認(rèn)知測(cè)試?？茖W(xué)家的分析顯示，在有缺陷基因的個(gè)體中，NfL水平在基線時(shí)更高，而且隨著時(shí)間的推移也在上升。相比之下，未受影響的親屬的NfL水平仍然很低，而且基本穩(wěn)定。在攜帶突變的個(gè)體出現(xiàn)認(rèn)知癥狀之前的16年，NfL水平的這些差異就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了。“通過(guò)對(duì)NfL的一系列測(cè)量，我們發(fā)現(xiàn)NfL的年變化率早在估計(jì)癥狀出現(xiàn)前16年就可以區(qū)分非攜帶者和突變攜帶者。”研究人員寫(xiě)道。“這幾乎比使用單一時(shí)間點(diǎn)的NfL絕對(duì)水平要早10年。”

NfL水平上升的速度也與大腦中與記憶有關(guān)的楔前葉區(qū)域收縮和變薄的速度相當(dāng)。研究人員說(shuō):“事實(shí)上，在癥狀出現(xiàn)前16年左右，楔前葉變薄也被檢測(cè)到，這表明NfL的變化非常敏感，足以發(fā)現(xiàn)這種早期區(qū)域腦萎縮。”

他們分別對(duì)39名患者進(jìn)行了前瞻性評(píng)估，以研究血液NfL水平是否可以預(yù)測(cè)認(rèn)知能力下降。結(jié)果顯示，血液NfL水平快速上升的人更有可能在兩年后的后續(xù)門(mén)診中出現(xiàn)腦萎縮和認(rèn)知能力下降的跡象。“雖然我們的未來(lái)的預(yù)測(cè)分析不充分的證明,NfL變化率確實(shí)是一個(gè)更好的預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展(神經(jīng)退化和認(rèn)知能力下降)比絕對(duì)NfL的價(jià)值觀,我們的觀察表明,這是阿爾茨海默病發(fā)生前癥狀的情況,而絕對(duì)NfL水平在癥狀階段更好的預(yù)測(cè),”團(tuán)隊(duì)。

有趣的是，雖然NfL濃度的變化速度與大腦退化密切相關(guān)，但與淀粉樣蛋白沉積的相關(guān)性較低。這可能表明神經(jīng)元的退化獨(dú)立于引發(fā)疾病的淀粉樣蛋白沉積。“NfL和皮質(zhì)萎縮之間的聯(lián)系,而不是amyloid-β沉積,符合腦amyloid-β聚合的引發(fā)后續(xù)的神經(jīng)退化,不過(guò),后來(lái)成為相互獨(dú)立的疾病階段。”

“確認(rèn)我們?cè)谶t發(fā)性阿爾茨海默病中的發(fā)現(xiàn)，并確定神經(jīng)絲變化需要評(píng)估的最佳臨床可預(yù)測(cè)性的時(shí)間段，這將非常重要，”德國(guó)DIAN研究的負(fù)責(zé)人Jucker說(shuō)。

“這是一個(gè)很容易納入神經(jīng)病學(xué)臨床篩查測(cè)試的東西，”合著者Brian Gordon博士說(shuō)，他是華盛頓大學(xué)馬林克羅特放射學(xué)研究所放射學(xué)助理教授。“我們?cè)诎柎暮Ｄ习Y患者身上進(jìn)行了驗(yàn)證，因?yàn)槲覀冎浪麄兊拇竽X經(jīng)歷了很多神經(jīng)退行性變，但這種標(biāo)記并不是阿爾茨海默氏癥特有的。”高水平可能是許多不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損傷的征兆。然而，他承認(rèn)，“我們還不能告訴人們，‘五年后你就會(huì)得癡呆癥。’”“……我們都在朝著這個(gè)目標(biāo)努力。”