科羅拉多大學博爾德分校(University of Colorado Boulder)的科學家報告稱，長期以來被認為是許多神經(jīng)肌肉疾病關鍵驅動因素的淀粉樣蛋白，在健康肌肉組織的發(fā)育中也發(fā)揮著有益的作用。

“我們的研究首次表明，淀粉樣結構不僅存在于健康骨骼肌的再生過程中，而且可能對其形成非常重要，”該研究的第一作者、醫(yī)學博士托馬斯·沃格勒(Thomas Vogler)說?？屏_拉多大學博爾德分校分子、細胞和發(fā)育生物學(MCDB)專業(yè)的候選人。

驚人的發(fā)現(xiàn)(“TDP-43和RNA形成amyloid-like myo-granules再生肌肉”),發(fā)表在《自然》上發(fā)表了一系列的潛在來源不可治愈的疾病,從肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)包涵體肌病(導致衰弱肌肉變性)對某些形式的肌肉萎縮癥,據(jù)研究人員介紹,世衛(wèi)組織認為，它最終可能為肌肉骨骼疾病的治療開辟新途徑，并為帕金森病和阿爾茨海默病等相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的認識，不同的淀粉樣蛋白在這些疾病中發(fā)揮著作用。

神經(jīng)肌肉疾病，包括肌萎縮性脊髓側索硬化癥和包涵體肌病的主要組織病理學特征是rna結合蛋白TDP-43的細胞質聚集。雖然編碼tdp -43的基因TARDBP的罕見突變常常導致蛋白質的錯誤折疊，但大多數(shù)患者在TARDBP中沒有突變。因此，野生型TDP-43的聚集在大多數(shù)患者中是由一種未知的機制產(chǎn)生的。

“在這里，我們表明TDP-43是正常骨骼肌形成的必要蛋白，在小鼠和人類骨骼肌再生過程中，它意外地形成細胞質、淀粉樣寡聚體，我們稱之為肌粒。”肌顆粒與編碼肉瘤蛋白的mrna結合，并在肌纖維成熟時清除。雖然肌顆粒發(fā)生在正常的骨-肌再生過程中，但肌顆粒可在體外播散TDP-43淀粉樣纖維，并在包涵體肌病小鼠模型中增加。因此，增加或減少功能正常的肌顆粒的組裝或清除可能是神經(jīng)肌肉疾病中常見的細胞質TDP-43聚集物的來源。

“許多退行性疾病都有類似的情況，即它們的蛋白質聚集物在細胞中積累并破壞系統(tǒng)，”第一作者之一、醫(yī)學博士約書亞·惠勒(Joshua Wheeler)說?？屏_拉多大學博爾德分校生物化學系學生。“由于這些聚集物有利于正常的再生，我們的數(shù)據(jù)表明，細胞只是受到了損傷，并試圖自我修復。”

在這項研究中,Vogler MCDB布拉德·奧爾文教授,博士,研究肌肉生成,與惠勒和羅伊·帕克,博士,生物化學教授,同時研究RNA,為了研究一種叫做TDP-43的蛋白質,長期以來一直懷疑是疾病的罪魁禍首,被發(fā)現(xiàn)在包涵體肌病患者的骨骼肌和ALS患者的神經(jīng)元。

但當研究人員仔細檢查在實驗室中培養(yǎng)的肌肉組織時，他們發(fā)現(xiàn)TDP-43不僅存在于病變組織中，也存在于健康組織中。“這太令人震驚了，”歐文博士說。“我們認為這些淀粉樣的聚集體是有毒的，它們似乎是肌肉形成的正常組成部分，在特定的時間出現(xiàn)，然后在肌肉形成后再次消失。”

隨后的肌肉組織培養(yǎng)研究表明，當編碼TDP-43的基因被敲除后，肌肉沒有生長。當研究人員觀察從肌肉再生的健康人身上提取的組織切片時，他們發(fā)現(xiàn)了TDP-43的聚集物或肌顆粒。進一步的rna -蛋白圖譜分析顯示，這些簇似乎承載著如何構建收縮肌纖維的指令。

惠勒和沃格勒都是跑步好手，也是長期的朋友，他們在進行長跑時提出了這項研究的最初想法。惠勒說，數(shù)據(jù)顯示，當健康的運動員通過馬拉松和超級馬拉松等項目用力鍛煉肌肉時，他們的細胞內可能也在形成淀粉樣的團簇。

關鍵問題仍然是:為什么大多數(shù)人能迅速清除這些蛋白質，而其他人卻不能，因為這些顆粒，比如方糖，不會溶解，聚集在一起，導致疾病?

“如果它們正常形成并消失，就會有某種東西讓它們溶解，”奧爾溫博士說。“找出其中的機制可能會為治療開辟一條新的途徑。”

研究小組還對研究大腦在受傷、引發(fā)疾病后是否會發(fā)生類似的過程感興趣。后續(xù)的研究將進一步確定蛋白質簇的作用。帕克博士說:“這是一個很好的例子，說明了跨學科的合作是如何導致真正重要的工作的。”