表觀遺傳調(diào)控因子可以調(diào)節(jié)基因的開(kāi)啟和關(guān)閉，這是一種具有吸引力的抗癌靶點(diǎn)，但這種策略在體內(nèi)是否有效尚未得到證實(shí)。對(duì)小鼠的研究由波士頓兒童醫(yī)院的研究人員團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在表明,阻止一個(gè)后生regulator-a組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶稱(chēng)為G9a-which肺癌被認(rèn)為代表一個(gè)有前途的目標(biāo)有相反的效果,并提高了癌癥干細(xì)胞的數(shù)量,或腫瘤細(xì)胞增殖(tpc)驅(qū)動(dòng)癌癥惡化。他們的研究還發(fā)現(xiàn)，抑制g9a調(diào)控基因可以抑制小鼠體內(nèi)的TPCs，從而減少肺腫瘤的發(fā)生。

“人們觀察了肺部腫瘤的細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)它們對(duì)抑制G9a的藥物很敏感，”研究人員發(fā)表在《自然通訊》(Nature Communications)雜志上的第一作者塞繆爾·羅博瑟姆(Samuel Rowbotham)博士說(shuō)。“一般來(lái)說(shuō)，這些藥物會(huì)減緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，甚至殺死它們。但是我們發(fā)現(xiàn)這些藥物也使存活的腫瘤細(xì)胞更像干細(xì)胞。我們預(yù)測(cè)這會(huì)促進(jìn)疾病的發(fā)展，這就是我們所看到的。

該研究小組的論文題為《H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶控制肺癌細(xì)胞增殖和肺癌進(jìn)展》。

作者解釋說(shuō)，表觀遺傳調(diào)控因子是指在控制干細(xì)胞或祖細(xì)胞行為和描繪細(xì)胞命運(yùn)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用的染色體修飾或染色體相互作用蛋白。這些蛋白在癌癥中經(jīng)常被放大、突變或失調(diào)，在腫瘤的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。G9a (Ehmt2)和Glp (Ehmt1)是在組蛋白H3賴(lài)氨酸9 (H3K9)上添加甲基的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(histone methyltransferases, HMTs)，已知它們參與調(diào)控胚胎干細(xì)胞分化。研究還發(fā)現(xiàn)G9a與癌癥有關(guān)，并且這種酶在各種腫瘤類(lèi)型中發(fā)生突變。“大多數(shù)研究將G9a描述為一種致癌基因，發(fā)現(xiàn)G9a具有促增殖和促上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(pro-EMT)功能，”該團(tuán)隊(duì)指出。“這些結(jié)果促進(jìn)了G9a/Glp化學(xué)抑制劑的開(kāi)發(fā)，希望它們能被用作抗癌療法。”

波士頓兒童醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的研究表明，阻斷G9a可能會(huì)產(chǎn)生預(yù)期的相反效果，實(shí)際上會(huì)促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng)。對(duì)腺癌細(xì)胞系的初步研究表明，G9a治療使細(xì)胞變得更像干細(xì)胞。

研究小組隨后將癌癥干細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，并跟蹤腫瘤的生長(zhǎng)。他們發(fā)現(xiàn)，與接受功能G9a細(xì)胞移植的動(dòng)物相比，接受G9a基因被敲除細(xì)胞的動(dòng)物更容易發(fā)生肺腫瘤和轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步的研究表明，缺乏G9a與TPCs數(shù)量增加有關(guān)。研究人員寫(xiě)道:“這些結(jié)果表明，G9a的缺失通過(guò)增加腫瘤中TPCs的比例，促進(jìn)肺腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。”

G9a在人肺腺癌中并不常見(jiàn)突變，但研究小組分析了數(shù)百名腺癌患者的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，G9a表達(dá)水平越高，10年生存率越高。有趣的是，他們還發(fā)現(xiàn)，KDM3A(一種賴(lài)氨酸去甲基化酶，KDM)的高表達(dá)與10年生存率降低有關(guān)。

當(dāng)他們沉默小鼠腺癌細(xì)胞中的KDM3A基因并將這些細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)時(shí)，小鼠的腫瘤發(fā)生率低于對(duì)照組。與對(duì)照組相比，用KDM3A抑制劑治療攜帶腺癌的小鼠也能有效地降低腫瘤生長(zhǎng)，“這表明通過(guò)抑制H3K9me KDM靶向TPCs可能是一種有效的肺腺癌治療方法。”

盡管癌癥干細(xì)胞還沒(méi)有在人類(lèi)腺癌中被識(shí)別出來(lái)，研究負(fù)責(zé)人Carla Kim博士認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)值得繼續(xù)研究，特別是考慮到2017年一項(xiàng)研究的一系列證據(jù)表明去甲基化酶抑制劑可以殺死患者腫瘤中耐化療的細(xì)胞。

她說(shuō):“即使我們不能確定人類(lèi)患者的癌癥干細(xì)胞，洛博瑟姆博士的工作表明，你可以從在小鼠模型中研究癌癥干細(xì)胞開(kāi)始，確定可能具有臨床重要性的靶點(diǎn)。”“這顯示了找到癌癥敏感分子的重要性。”在腺癌中，去甲基化酶抑制劑比甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑更有用。

該小組設(shè)想了一種針對(duì)腺癌的治療策略，該策略首先針對(duì)大部分癌細(xì)胞，然后使用一種針對(duì)癌癥干細(xì)胞的治療方法。

作者總結(jié)說(shuō):“我們的數(shù)據(jù)表明，下調(diào)G9a可促進(jìn)TPCs，導(dǎo)致疾病進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和更糟糕的臨床結(jié)果，從而提高了對(duì)使用G9a抑制劑的警惕，尤其是對(duì)肺癌治療。”“通過(guò)研究代表少數(shù)腫瘤細(xì)胞的TPCs的表觀遺傳依賴(lài)性，我們的工作揭示了一種潛在的治療晚期肺癌的新干預(yù)方法。”

他們認(rèn)為他們的結(jié)果與之前的研究不一致的原因可能是因?yàn)橹暗难芯恐饕窃诩?xì)胞系中進(jìn)行的。“早期的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌癥干細(xì)胞仍然存在，當(dāng)你用這些藥物治療時(shí)，它們的數(shù)量會(huì)更多，”金博士說(shuō)。“因?yàn)樗鼈冎皇悄[瘤的一小部分，任何影響它們的東西都很容易被忽略。”

研究人員繼續(xù)說(shuō)，研究結(jié)果還強(qiáng)調(diào)了在尋找新的抗癌療法時(shí)選擇最佳細(xì)胞模型的重要性。“主要基于細(xì)胞系或整個(gè)腫瘤的研究表明，G9a是致癌的，是表觀遺傳學(xué)治療的良好靶點(diǎn)，但我們從分析不同腫瘤群體入手，得出了截然不同的結(jié)論。”我們認(rèn)為，分析新療法對(duì)不同腫瘤群體的影響，特別是對(duì)最具致瘤性的干細(xì)胞，將是非常有益的。這可能會(huì)提高臨床試驗(yàn)的成功率，從而降低為患者帶來(lái)新的癌癥療法的成本和時(shí)間。