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        破壞線粒體功能可以改善真菌感染的治療
        
			
        
				2019-01-17 10:25:41
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        通過鑒定能夠選擇性阻斷病原真菌中線粒體呼吸的新化合物，懷特黑德研究所的科學家已經(jīng)確定了一種潛在的抗真菌機制，可以與氟康唑聯(lián)合治療，氟康唑是當今最常用的真菌感染治療方法之一。該方法還可以防止耐藥性的發(fā)展。
        

        破壞線粒體功能可以改善真菌感染的治療
        

        “我們的研究增加了這樣一種觀點，即有效的抗真菌藥物甚至可以靶向人類和真菌中高度保守的線粒體蛋白質(zhì)，并且這可能是一種方法，可以使廣譜抗真菌藥物聯(lián)合治療不易受到耐藥性的影響， “本杰明文森特說，他是懷特黑德成員蘇珊林德奎斯特實驗室的前研究生，現(xiàn)在是Yumanity Therapeutics的科學家。
        

        真菌引起令人煩惱的尿布疹，口腔鵝口瘡，腳癬和陰道酵母菌感染，但它們也是免疫功能低下的危及生命的感染的原因，包括接受移植的患者，艾滋病毒/艾滋病患者，癌癥患者和老年人。嚴重侵入性真菌感染的死亡率為30-50%，每年導致全世界估計有150萬人死亡。
        

        醫(yī)生依靠三種主要的藥物類別 - 唑類(如氟康唑)，棘白菌素和兩性霉素來治療這些嚴重的感染，但往往收效甚微。許多致病酵母菌株，例如白色念珠菌(白色念珠菌)可以產(chǎn)生對這些藥物的抗性。雖然組合療法是抵抗細菌耐藥性的有效方法，但由于其復雜的藥理學和拮抗性抗真菌機制，抗真菌藥物在組合使用時通常表現(xiàn)不佳。當單獨使用時，目前的抗真菌藥物可具有顯著的毒性，當藥物組合使用時，這些毒性顯著增強。
        

        “制藥公司正在放棄抗真菌藥物的開發(fā)，”Lindquist說道，他也是霍華德休斯醫(yī)學研究所的研究員和麻省理工學院的生物學教授。“真菌與我們的相似之處遠遠超過細菌，因此很難找到能夠攻擊他們而不是我們的人。”
        

        為了確定可與氟康唑合用的新潛在抗真菌藥，懷特黑德和麻省理工學院的一組科學家篩選了300,000種化合物，選擇一種具有最明顯潛力的化合物-Inz-1進行進一步研究。他們的工作將于本周在Cell Chemical Biology期刊上在線描述。
        

        Inz-1抑制缺乏葡萄糖的培養(yǎng)基中白色念珠菌的生長，但當葡萄糖存在時僅部分損害生長，表明Inz-1干擾線粒體功能。實際上，研究人員確定Inz-1靶向線粒體產(chǎn)生ATP所需的細胞色素B蛋白。然后，作者在麻省理工學院化學系的Stephen Buchwald實驗室與合成化學家Jean-Baptiste Langlois合作，迭代合成和測試Inz-1的類似物，以改善其性質(zhì)。這項工作產(chǎn)生了Inz-5，它顯著提高了真菌細胞色素B的效力和選擇性。盡管細胞色素B在人類和許多致病真菌中高度保守。包括新型隱球菌，煙曲霉和米根霉(Rhizopus oryzae)在內(nèi)，Inz-5利用了蛋白質(zhì)氨基酸序列的重要差異，使真菌具有選擇性。
        

        由于該化合物代謝過快而無法在小鼠中進行研究，該團隊通過敲除白色念珠菌中的細胞色素B并用這種突變菌株感染小鼠來模擬其效果?？傮w而言，細胞色素B敲除菌株的毒力要小得多，感染它的小鼠比野生型菌株存活的時間長得多。奇怪的是，與未改變的白色念珠菌相比，突變酵母似乎在大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中引起更多的感染。氟康唑治療有效地清除了該突變體引起的感染，表明當其中一種藥物靶向線粒體呼吸時，聯(lián)合抗真菌治療可能非常有效。
        

        擊中細胞色素B不僅使白色念珠菌的毒力失效，而且真菌改變的線粒體功能意味著酵母不能適應宿主體內(nèi)存在的營養(yǎng)缺乏條件，特別是在巨噬細胞內(nèi)。酵母不是從吞沒它的巨噬細胞中掙脫出來，而是被困，并且失去了對抗免疫系統(tǒng)的斗爭。
        

        盡管Inz-1的治療前景受限于其在動物中的穩(wěn)定性差，但該化合物證明保守的細胞過程可以是選擇性抗真菌治療的可行靶標，并且可以提供有效組合抗真菌治療的靶標。
        
			

			
          
        
			
        
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