感冒病毒通常會得到不好的評價——這是他們已經(jīng)取得的成果——但是索爾克生物研究所的一組科學(xué)家的新發(fā)現(xiàn)表明，這些病毒也可能是對抗癌癥的一個有價值的盟友。

腺病毒是一種感冒病毒，它已經(jīng)開發(fā)出分子工具——蛋白質(zhì)——使其能夠劫持細(xì)胞的分子機制，包括參與生長、復(fù)制和癌癥抑制的大型細(xì)胞機制。索爾克的科學(xué)家們確定了這些分子武器的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)它們結(jié)合在一起形成長鏈(聚合物)，在細(xì)胞內(nèi)部形成三維網(wǎng)絡(luò)，誘捕和壓制參與生長和癌癥抑制的細(xì)胞哨兵。這項研究結(jié)果發(fā)表在10月11日的《細(xì)胞》雜志上，它提出了一種通過模仿病毒所使用的策略來開發(fā)癌癥治療的新途徑。

“癌癥曾經(jīng)是一個黑匣子，”領(lǐng)導(dǎo)這項研究的索爾克分子和細(xì)胞生物學(xué)實驗室助理教授克洛達·奧謝(Clodagh O’shea)說。打開這個盒子的關(guān)鍵是揭示小DNA腫瘤病毒蛋白和細(xì)胞腫瘤抑制復(fù)合物之間的相互作用。但在不知道它們用來攻擊細(xì)胞的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的情況下，我們對于這些微小的武器如何戰(zhàn)勝大得多的腫瘤抑制因子感到不知所措。

O 'Shea的團隊研究了E4-ORF3，一種腺病毒編碼的致癌蛋白，它阻止p53抑癌蛋白與其靶基因結(jié)合。p53被稱為“基因組的守護者”，通常通過使DNA受損的細(xì)胞(癌癥的標(biāo)志)自毀來抑制腫瘤。p53抑癌通路在幾乎所有的人類癌癥中都是失活的，使癌細(xì)胞得以逃脫正常生長控制。同樣，通過滅活p53, E4-ORF3蛋白使感染人體細(xì)胞中的腺病毒復(fù)制不受抑制。

兩年前，O 'Shea發(fā)現(xiàn)E4-ORF3通過使幫助細(xì)胞防御病毒的基因失活，清除了腺病毒增殖的途徑。她解釋說:“它通過壓縮p53目標(biāo)基因直到它們不再被讀取，從而真正地創(chuàng)建了它們的zip文件。”

E4-ORF3在細(xì)胞內(nèi)自組裝成無序的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，捕獲并滅活不同的腫瘤抑制蛋白復(fù)合物。奧謝實驗室的博士后研究員歐宏(Horng Ou)說，E4-ORF3不同尋常。“它不像任何已知的組裝聚合物的蛋白質(zhì)，也不像在細(xì)胞腫瘤抑制通路中起作用的蛋白質(zhì)，”他說。大多數(shù)細(xì)胞聚合物和細(xì)絲形成均勻的剛性鏈。但是E4-ORF3是這種病毒的瑞士軍刀，它可以組裝成一種用途廣泛的病毒。它有能力將自己構(gòu)建成各種不同的形狀和大小，能夠捕獲和解除宿主細(xì)胞的多種防御。

會同國家顯微成像研究中心的科學(xué)家們在加州大學(xué)圣地亞哥分校由Mark Ellisman中心主任,奧謝的團隊利用新技術(shù),揭示了超微結(jié)構(gòu)的聚合物,nucleus-something E4-ORF3組裝之前證明困難由于聚合物是有效地使用常規(guī)電子顯微鏡看不見。她說:“你看到的是E4-ORF3聚合物通過原子核彎曲、編織和扭曲。”“它似乎有一個單一的重復(fù)模式，并創(chuàng)建一個基質(zhì)，捕捉幾個不同的腫瘤抑制因子和沉默的p53靶基因。”

最初，E4-ORF3形成一個二聚體，僅由兩個亞基組成。在這種形式下，E4-ORF3在很大程度上忽略了其細(xì)胞目標(biāo)。研究人員推測，當(dāng)E4-ORF3組裝成聚合物時，它會更積極地與腫瘤抑制靶點結(jié)合。為了驗證這一理論，他們將E4-ORF3聚合物突變體與細(xì)胞蛋白lamin進行了基因融合。他們發(fā)現(xiàn)，lamin-E4-ORF3融合蛋白在細(xì)胞核中組裝成圓柱形的上層結(jié)構(gòu)，結(jié)合并破壞PML, PML是一種抑制腫瘤的蛋白復(fù)合物。

索爾克的發(fā)現(xiàn)可能有助于科學(xué)家開發(fā)小分子物質(zhì)——這是目前絕大多數(shù)分子的基礎(chǔ)

藥物——能夠通過結(jié)合和破壞允許癌細(xì)胞生長和擴散的大而復(fù)雜的細(xì)胞成分來摧毀腫瘤。了解病毒是如何戰(zhàn)勝健康細(xì)胞的，也可能有助于科學(xué)家們設(shè)計出能夠破壞腫瘤的病毒，從而提供一種新的、有可能自我延續(xù)的癌癥治療方法。這種經(jīng)過修飾的病毒只會破壞癌細(xì)胞，因為它們只能在p53抑癌基因失活的細(xì)胞中復(fù)制。當(dāng)一個癌細(xì)胞被摧毀時，它會釋放更多的工程病毒副本，這些病毒會尋找并殺死擴散到全身的癌細(xì)胞。

制造這些病毒需要破壞E4-ORF3蛋白在健康細(xì)胞中滅活p53的能力，否則，病毒可能會破壞健康細(xì)胞和癌細(xì)胞。同時，E4-ORF3在允許病毒首先進行復(fù)制方面具有一定的重要功能，因此不能完全從病毒庫中去除。因此，索爾克的研究人員在理解蛋白質(zhì)的精確結(jié)構(gòu)、功能和相互作用方面的工作對于工程病毒至關(guān)重要，而E4-ORF3的能力已經(jīng)被精確地修飾過了。