伸展開來，我們體內(nèi)所有細(xì)胞的DNA就會到達(dá)冥王星。那么，每個(gè)微小的細(xì)胞是如何將兩米長的DNA裝進(jìn)只有千分之一毫米寬的細(xì)胞核里的呢?

這個(gè)令人生畏的生物學(xué)謎題的答案對于理解細(xì)胞核中DNA的三維組織如何影響我們的生物學(xué)至關(guān)重要，從我們的基因組如何協(xié)調(diào)我們的細(xì)胞活動到基因如何從父母傳給孩子。

現(xiàn)在，索爾克研究所(Salk Institute)和加州大學(xué)圣地亞哥分校(University of California, San Diego)的科學(xué)家們首次提供了一種前所未有的視角，展示了人類細(xì)胞核中人類色素(DNA和蛋白質(zhì)的組合)的3D結(jié)構(gòu)。

在2017年7月27日發(fā)表在《科學(xué)》(Science)雜志上的一項(xiàng)“強(qiáng)力”研究中，索爾克的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的DNA染料，這種染料與一種名為ChromEMT的先進(jìn)顯微鏡技術(shù)結(jié)合使用時(shí)，可以非常詳細(xì)地顯示細(xì)胞在休息和有絲分裂(分裂)階段的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。通過揭示活細(xì)胞中的核染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，這項(xiàng)工作可能有助于改寫DNA組織的教科書模型，甚至改變我們治療疾病的方式。

Salk副教授Clodagh O 'Shea說:“生物學(xué)中最棘手的挑戰(zhàn)之一是發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核中DNA的高階結(jié)構(gòu)，以及它與基因組中的功能之間的聯(lián)系。”“這是非常重要的，因?yàn)檫@是決定基因功能和活性的DNA的生物學(xué)相關(guān)結(jié)構(gòu)。”

自從弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森決定的主要結(jié)構(gòu)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu),科學(xué)家們想知道DNA是進(jìn)一步組織允許其整個(gè)長度包裝進(jìn)入細(xì)胞核,細(xì)胞的復(fù)制機(jī)器可以訪問它在細(xì)胞周期的不同時(shí)間點(diǎn)的活動。x射線和顯微鏡顯示，染色質(zhì)組織的初級水平涉及147個(gè)堿基繞著蛋白質(zhì)形成直徑約11納米(nm)的核小體。這些核小體“串珠”被認(rèn)為可以折疊成直徑不斷增大的離散纖維(30、120、320 nm等)，直到它們形成染色體。問題是，沒有人見過染色質(zhì)在細(xì)胞中以這些離散的中間大小出現(xiàn)，這些細(xì)胞沒有被分裂，DNA也沒有被嚴(yán)格處理，所以教科書上關(guān)于染色質(zhì)在完整細(xì)胞中的高階結(jié)構(gòu)的模型還沒有得到驗(yàn)證。

克服問題的可視化染色質(zhì)在一個(gè)完整的核,奧謝的團(tuán)隊(duì)篩選了一些染料,最終找到一個(gè)可以精確的操縱與光進(jìn)行一系列復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng),本質(zhì)上是“漆”DNA與金屬的表面,使其局部結(jié)構(gòu)和三維聚合物組織可以在活細(xì)胞成像。該研究小組與加州大學(xué)圣地亞哥分校教授、顯微鏡專家馬克·埃利斯曼(Mark Ellisman)合作，開發(fā)了一種先進(jìn)的電子顯微鏡技術(shù)，該技術(shù)能在電子束中傾斜樣本，使其三維結(jié)構(gòu)得以重建。埃利斯曼是這篇論文的合著者之一。通過結(jié)合染色質(zhì)染料和電子顯微鏡斷層掃描，他們創(chuàng)造了ChromEMT。

研究小組使用ChromEMT對靜止的人類細(xì)胞和細(xì)胞分裂過程中的染色質(zhì)進(jìn)行成像和測量。在細(xì)胞分裂過程中，DNA被壓縮成最密集的形式——23對有絲分裂染色體，這是人類基因組的標(biāo)志性圖像。令人驚訝的是，他們在任何地方都沒有看到教科書模型的高階結(jié)構(gòu)。

教材模型是一幅卡通插圖，這是有原因的。“從細(xì)胞核中提取并在試管中加工的染色質(zhì)，可能不像完整細(xì)胞中的染色質(zhì)，因此能夠在體內(nèi)看到它是非常重要的。”

奧謝的研究小組在靜息細(xì)胞和分裂細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)的“串珠”不像理論上的30、120或320納米那樣形成任何高階結(jié)構(gòu)。相反，它形成了一個(gè)半柔性鏈，他們煞費(fèi)苦心地測量它的長度在5到24納米之間不斷變化，彎曲和彎曲以達(dá)到不同程度的壓實(shí)。這表明是染色質(zhì)的堆積密度，而不是一些高階結(jié)構(gòu)決定了基因組的哪些區(qū)域是活躍的，哪些區(qū)域是被抑制的。

三維顯微重建,團(tuán)隊(duì)能夠穿過250 nm x 1000 x 1000 nm的染色質(zhì)的曲折,并設(shè)想如何大量分子RNA聚合酶、DNA轉(zhuǎn)錄(副本),可能是由染色質(zhì)的變量存儲密度,像電子游戲一樣飛機(jī)通過一系列的峽谷、基因組中特定的點(diǎn)。除了可能顛覆DNA組織的教科書模型，研究小組的結(jié)果還表明，控制染色質(zhì)的獲取可能是預(yù)防、診斷和治療癌癥等疾病的有效方法。

“我們證明染色質(zhì)不需要形成離散的高階結(jié)構(gòu)來適應(yīng)細(xì)胞核，”O’shea補(bǔ)充說。“包裝密度可能會改變并限制染色質(zhì)的可及性，從而提供一個(gè)局部和全局的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，通過這個(gè)基礎(chǔ)，DNA序列的不同組合、核小體變異和修飾可以整合到細(xì)胞核中，精確地調(diào)整我們基因組的功能活性和可及性。”