來(lái)自斯克里普斯研究公司的一種新的候選HIV疫苗克服了阻礙以前疫苗研究的技術(shù)障礙，并在動(dòng)物試驗(yàn)中激發(fā)了一種強(qiáng)大的抗HIV抗體反應(yīng)。

11月23日在《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advances)雜志上發(fā)表的一篇論文描述了新的疫苗策略，該策略基于艾滋病毒包膜蛋白Env。眾所周知，這種復(fù)雜的、可變形的分子很難在疫苗中產(chǎn)生，從而對(duì)HIV產(chǎn)生有效的免疫。

然而，斯克里普斯研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種簡(jiǎn)單、優(yōu)雅的方法，可以穩(wěn)定環(huán)境病毒蛋白的形狀，即使是對(duì)不同的HIV病毒株也是如此。這種穩(wěn)定的Env蛋白被安裝在類(lèi)病毒顆粒上模擬整個(gè)病毒，在小鼠和兔子體內(nèi)引發(fā)了強(qiáng)烈的抗hiv抗體反應(yīng)?；谶@一策略的候選疫苗目前正在猴子身上進(jìn)行試驗(yàn)。

“我們認(rèn)為這種新方法是解決HIV疫苗設(shè)計(jì)長(zhǎng)期存在的問(wèn)題的一種通用方法，”首席研究員、斯克里普斯研究所綜合結(jié)構(gòu)與計(jì)算生物學(xué)副教授蔣竹說(shuō)。

愛(ài)滋病病毒表面的環(huán)境螺柱復(fù)制品;它們的主要功能是抓住宿主細(xì)胞并侵入它們引發(fā)感染。由于環(huán)境病毒在感染中起著至關(guān)重要的作用，而且是受感染宿主免疫系統(tǒng)接觸最多的病毒結(jié)構(gòu)，因此它一直是艾滋病毒疫苗工作的主要目標(biāo)。這個(gè)想法是將整個(gè)Env蛋白或其亞基接種給人，以刺激產(chǎn)生與環(huán)境結(jié)合的抗體，希望這些抗體能在未來(lái)接觸病毒時(shí)防止HIV感染宿主細(xì)胞。

許多研究人員相信，如果一種HIV疫苗能以一種與真正病毒感染細(xì)胞之前的環(huán)境病毒形狀非常相似的方式向免疫系統(tǒng)提供環(huán)境蛋白，那么它就能發(fā)揮作用。但是，正確地介紹環(huán)境v是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

在HIV病毒上，環(huán)境病毒以三聚體(稱為三聚體)的緊密簇從病毒膜上伸出，這些復(fù)雜的結(jié)構(gòu)在感染細(xì)胞之前和之后采用完全不同的形狀。艾滋病毒疫苗研究人員盡管進(jìn)行了多年和數(shù)千萬(wàn)美元的試驗(yàn)，但仍未能找到一種廣泛適用的方法，將Env三聚體穩(wěn)定在理想的感染前形態(tài)。

朱教授說(shuō):“到目前為止，已經(jīng)報(bào)道的三聚物穩(wěn)定療法對(duì)一些艾滋病毒毒株有效，但還不能推廣。”“環(huán)境三聚體的‘可轉(zhuǎn)移性’，正如我們所說(shuō)，一直是基于三聚體的艾滋病毒疫苗設(shè)計(jì)的一個(gè)核心問(wèn)題。”

朱、訓(xùn)練有素的生物物理學(xué)家,Env穩(wěn)定問(wèn)題尋求一個(gè)更一般的解決方案,并在2016年的一篇論文中,他和他的斯克里普斯研究的同事報(bào)道,修改一個(gè)簡(jiǎn)短的,有彈性的部分Env稱為HR1上可能會(huì)誘使它允許Env留在pre-infection,“封閉”的形狀。

在新的研究中，他和他的團(tuán)隊(duì)表明，這一策略確實(shí)適用于在世界不同地區(qū)傳播的來(lái)自不同艾滋病毒株的環(huán)境三聚體。他們稱之為“未裂解預(yù)處理優(yōu)化”(uncleaved prefusion-， UFO)的方法，可以產(chǎn)生穩(wěn)定在封閉形狀的Env三聚體，并且可以在通常用于生物技術(shù)制造的細(xì)胞類(lèi)型中高效生產(chǎn)，而且?guī)缀醪恍枰峒儭?/p>

“到目前為止，在我的實(shí)驗(yàn)室里，我們已經(jīng)對(duì)30到40種不同的艾滋病病毒株的環(huán)境病毒進(jìn)行了這種改造，在大多數(shù)情況下，它都發(fā)揮了巨大的作用，”朱先生說(shuō)。

他和他的同事進(jìn)一步優(yōu)化了他們的疫苗策略，他們將穩(wěn)定的Env三聚體(一次最多60個(gè))與單個(gè)納米顆粒連接起來(lái)，這些納米顆粒模擬了整個(gè)病毒的球狀結(jié)構(gòu)。通過(guò)這種方式，疫苗分子雖然是人工的，缺乏病毒復(fù)制的遺傳物質(zhì)，但在免疫系統(tǒng)看來(lái)很像一種真正的入侵病毒，并刺激更強(qiáng)的反應(yīng)。

朱先生和他的團(tuán)隊(duì)在老鼠身上發(fā)現(xiàn)了一種納米顆粒環(huán)境疫苗樣本，在短短8周內(nèi)，在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中成功地中和了一種自然循環(huán)的HIV病毒株，這種病毒株是之前的候選疫苗通常無(wú)法抵抗的。

朱先生說(shuō):“這是第一次有候選的艾滋病毒疫苗在小鼠中引起這種理想的抗體反應(yīng)。”

在兔子身上也得到了類(lèi)似的前所未有的結(jié)果，表明基于納米顆粒的方法明顯優(yōu)于單獨(dú)使用Env蛋白——它能引起更強(qiáng)的反應(yīng)，而且反應(yīng)速度快得多。

位于德克薩斯州圣安東尼奧的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of health)贊助的西南國(guó)家靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中心(Southwest National靈長(zhǎng)目動(dòng)物中心)正在對(duì)24只猴子進(jìn)行進(jìn)一步測(cè)試。

朱和斯克里普斯研究公司已經(jīng)將他們的HIV疫苗技術(shù)授權(quán)給了一家初創(chuàng)公司Ufovax LLC，該公司正在資助正在進(jìn)行的試驗(yàn)。Ufovax首席執(zhí)行官季力表示:“我們目前正在測(cè)試兩種基于不同艾滋病毒毒株的Env trimers的候選疫苗，以及一種由三種基于Env的疫苗混合而成的第三種候選疫苗。”“我們認(rèn)為，經(jīng)過(guò)30年的艾滋病疫苗研究，這種新方法代表了一個(gè)真正的突破。”