許多蛋白質(zhì)和其他分子位于我們DNA的鏈上，控制哪些基因被細(xì)胞讀出和使用，并保持沉默。這種稱為染色質(zhì)的遺傳物質(zhì)和控制分子的聚集構(gòu)成了我們細(xì)胞核中的染色體; 它控制哪些基因表達(dá) - 或不表達(dá) - 決定了皮膚細(xì)胞和神經(jīng)元之間的區(qū)別，通常是健康細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的區(qū)別。基因組的一部分僅在細(xì)胞核中松散地盤繞，允許細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)部的基因，但是大部分被非常密集地壓縮，防止基因形成被讀取，直到它們的基因組區(qū)域再次展開。這些被稱為異染色質(zhì)的壓縮區(qū)域由稱為HP1α和類似蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)形成，但到目前為止，HP1α如何將這種限制性DNA與其他細(xì)胞核分離出來的確是一個(gè)謎。

加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在2017年6月22日發(fā)表在“ 自然 ” 雜志上的一項(xiàng)新研究中，首先看到的是失敗的實(shí)驗(yàn)，而是揭示了HP1α與DNA片段結(jié)合并將其拉成保護(hù)遺傳物質(zhì)的液滴的有趣可能性。從核的分子機(jī)器內(nèi)部讀取和翻譯基因組。

“這為細(xì)胞如何阻止基因的獲取提供了一個(gè)非常簡單的解釋，”生物化學(xué)和生物物理學(xué)教授，該研究的高級(jí)作者Geeta Narlikar博士說。

“壞消息”引領(lǐng)新發(fā)現(xiàn)

Narlikar的研究生Adam Larson試圖凈化HP1α，并注意到他的樣本中的液體變得混濁。對于蛋白質(zhì)科學(xué)家來說，這通常是壞消息，Narlikar說：它表明應(yīng)該溶解在水中的蛋白質(zhì)反而聚集成無用的物質(zhì)。

但拉森認(rèn)為這些團(tuán)塊實(shí)際上可能是有用的。畢竟，之前的研究表明，HP1α的作用是將長鏈DNA固定成非常小的體積。如果這正是他在管中看到的那種結(jié)塊怎么辦?Larson將他的樣品從Narlikar's帶到了整個(gè)大廳的實(shí)驗(yàn)室，Roger Cooke博士是生物化學(xué)和生物物理學(xué)榮譽(yù)教授，他幫助他在顯微鏡下檢查可能只是一個(gè)糾結(jié)的分子混亂。相反，Larson和Cooke在水中漂浮著細(xì)微的水滴，就像剛剛搖動(dòng)的油和醋的混合物一樣。

HP1α作為一種難以處理的蛋白質(zhì)而聞名 - 任何溶液都過于濃縮，蛋白質(zhì)會(huì)聚集在一起。但是，如果蛋白質(zhì)應(yīng)該聚集，Narlikar說，“我們無法解釋的許多事情開始變得有意義。”

Narlikar推測，其他科學(xué)家之前可能已經(jīng)看到了相同的云量，但認(rèn)為它只是一個(gè)破壞的樣本，從來沒有像Larson那樣追求它。“它展示了好奇心驅(qū)動(dòng)的研究的力量，”她說。

快速壓縮DNA

為了了解HP1α如何以及為何形成液滴，研究小組制作了不同的蛋白質(zhì)突變體版本，觀察哪些分離出來。通過觀察蛋白質(zhì)的哪些部分對于形成液滴很重要，并使用X射線監(jiān)測蛋白質(zhì)形狀的變化，研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在cetain位置添加小的磷酸鹽殘基時(shí)，蛋白質(zhì)的長度幾乎翻倍。“這個(gè)分子確實(shí)打開了，”納利卡說。“我對改變的規(guī)模感到驚訝。”

這種開放暴露蛋白質(zhì)的帶電區(qū)域，其粘在一起，將溶解的蛋白質(zhì)對轉(zhuǎn)變成長鏈，一起聚集成液滴。就像香醋的黑暗和美味的分子在沒有廚師的額外努力的情況下不會(huì)滲入沙拉醬的油中一樣，用于讀取DNA的分子不會(huì)滲入HP1α液滴中。

Narlikar表示，這種形狀的劇烈變化來自如此小的修改，這可能使細(xì)胞能夠緊密調(diào)節(jié)HP1α沉默基因的位置和時(shí)間。這些變化也很快而且很強(qiáng)勁 - 使用Sy Redding博士，桑德勒研究員博士所采用的技術(shù)，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了DNA分子的“幕布”，直接由流體周圍的液體流動(dòng)，然后加入HP1α并觀察蛋白質(zhì)將DNA壓縮成微小的水滴，將它折疊起來逆流而上。

“人們已經(jīng)看到了一百多年，你在細(xì)胞核中得到了這些密集的DNA區(qū)域，”博士生Madeline Keenen說道。經(jīng)營幕布實(shí)驗(yàn)的學(xué)生。“現(xiàn)在我們看到了實(shí)際的機(jī)制。”