打破我們DNA的界限
我們的身體由數萬億個細胞組成，每個細胞都有自己的工作。我們胃里的細胞有助于消化我們的食物，而我們眼中的細胞可以檢測到光，而我們的免疫細胞可以消滅蟲子。為了能夠執(zhí)行這些特定的工作，每個細胞都需要一組不同的工具，這些工具由細胞產生的蛋白質集合形成。這些蛋白質的說明書寫在我們DNA中的大約20,000個基因中。
盡管所有這些不同的功能和對不同工具的需求，我們所有細胞都包含完全相同的DNA序列。但一個核心問題仍然沒有答案 - 一個細胞如何知道它應該激活哪些20,000個基因的組合以產生其特定的工具包?
這個問題的答案可以在我們的蛋白質生成基因之間的DNA片段中找到。雖然我們的細胞含有大量的DNA，但其中只有一小部分實際上是由基因組成的。我們并不真正理解大多數其他序列的功能，但我們知道其中一些序列具有調節(jié)基因活性的功能。一類重要的此類調節(jié)DNA序列是增強子，其作為開關可以在需要它們的細胞中轉化基因。
然而，我們仍然不明白這些增強子如何知道應該在哪些細胞中激活哪些基因。越來越清楚的是DNA在細胞內折疊的方式是一個關鍵因素，因為增強子需要能夠與基因物理相互作用才能激活它們。重要的是要意識到我們的細胞含有大量的DNA - 大約兩米!- 在非常復雜的結構中壓實，使其適合我們的小細胞。長串的DNA被折疊成域，這些域聚集在一起形成更大的域，從而形成復雜的層次結構。這個域名 組織可以防止DNA纏繞在一起，就像它是一個未纏繞的羊毛球一樣，并允許特定的域被解開并在需要時使用。
研究人員已經確定了似乎定義并幫助組織這種結構域的關鍵蛋白質。一種這樣的蛋白質被稱為CTCF，其粘附于經常在這些結構域的邊界處發(fā)現(xiàn)的特定DNA序列。為了更詳細地探索這些CTCF邊界的功能并研究它們在將增強子連接到正確的基因中可能起什么作用，我們的團隊研究了含有α-珠蛋白基因的結構域，該基因產生我們的紅細胞使用的血紅蛋白。在我們體內循環(huán)氧氣。
首先，正如CTCF在定義邊界中的作用所預期的那樣，我們發(fā)現(xiàn)CTCF邊界有助于將α-珠蛋白基因組織成紅細胞內的特定結構域結構。這允許增強子與該特定細胞類型中的α-珠蛋白基因物理相互作用并接通。然后我們使用CRISPR / Cas9的基因編輯技術來剪切通常與CTCF結合的DNA序列，并發(fā)現(xiàn)這些編輯細胞中的邊界變得模糊，并且域失去其特定形狀。α-珠蛋白增強子現(xiàn)在不僅激活α-珠蛋白基因，而且跨越結構域邊界并在相鄰結構域中切換基因。
本研究為CTCF在幫助定義這些結構域邊界以幫助組織我們的DNA并限制細胞內基因活動的調節(jié)方面提供了新的見解。這是一個重要的發(fā)現(xiàn)，可以解釋導致許多疾病的基因活動的錯誤調節(jié)。例如，在癌癥中，我們DNA中這些邊界序列的突變可能導致驅動腫瘤生長的基因的不適當激活。
完整的研究，'組織特異性CTCF-粘連蛋白介導的染色質結構界定增強子相互作用和體內功能'，可以在自然細胞生物學雜志上閱讀。
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