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        研究人員設(shè)計(jì)CRISPR編輯人類細(xì)胞中的單個(gè)RNA字母
        
			
        
				2018-12-19 11:08:48
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        Broad研究所和麻省理工學(xué)院的科學(xué)家們首次利用CRISPR進(jìn)行哺乳動(dòng)物基因組編輯，設(shè)計(jì)了一種新的分子系統(tǒng)，用于有效編輯人體細(xì)胞中的RNA。RNA編輯可以在不改變基因組的情況下改變基因產(chǎn)物，具有作為研究和疾病治療工具的巨大潛力。
        

        研究人員設(shè)計(jì)CRISPR編輯人類細(xì)胞中的單個(gè)RNA字母
        

        在今天發(fā)表在“ 科學(xué)”雜志上的一篇論文中，資深作者馮章和他的團(tuán)隊(duì)描述了新的基于CRISPR的系統(tǒng)，稱為可編程A到I替換的RNA編輯，或“修復(fù)”。該系統(tǒng)可以以可編程和精確的方式改變哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的單個(gè)RNA核苷。REPAIR能夠逆轉(zhuǎn)RNA水平的致病突變，以及其他潛在的治療和基礎(chǔ)科學(xué)應(yīng)用。“糾正導(dǎo)致疾病的突變的能力是基因組編輯的主要目標(biāo)之一，”麻省理工學(xué)院麥戈文腦研究所研究員，廣泛研究所的核心研究所成員張說。“到目前為止，我們已經(jīng)非常擅長滅活基因，但實(shí)際上恢復(fù)丟失的蛋白質(zhì)功能更具挑戰(zhàn)性。這種編輯RNA的新能力開辟了更多潛在的機(jī)會(huì)來恢復(fù)這種功能并治療許多疾病，幾乎任何類型的細(xì)胞。”
        

        REPAIR能夠靶向單個(gè)RNA字母或核苷，將腺苷轉(zhuǎn)換為肌苷(由細(xì)胞讀作鳥苷)。這些字母涉及已知定期引起人類疾病的單堿基變化。在人類疾病中，從G到A的突變極為常見; 這些改變涉及例如局灶性癲癇，杜興肌營養(yǎng)不良癥和帕金森氏病的病例。REPAIR具有逆轉(zhuǎn)任何致病性G-to-A突變影響的能力，無論其周圍的核苷酸序列如何，都有可能在任何細(xì)胞類型中起作用。
        

        與DNA編輯所需的基因組永久性變化不同，RNA編輯提供了一種更安全，更靈活的方法來對(duì)細(xì)胞進(jìn)行校正。“REPAIR可以在不篡改基因組的情況下修復(fù)突變，并且由于RNA自然降解，它可能是一種可逆的修復(fù)，”張的實(shí)驗(yàn)室的研究生David Cox解釋說。
        

        為了創(chuàng)建REPAIR，研究人員系統(tǒng)地將CRISPR-Cas13酶家族分析為潛在的“編輯”候選者(與Cas9不同，Cas13蛋白靶向并切割RNA)。他們從Prevotella細(xì)菌中選擇了一種名為PspCas13b的酶，這種酶在滅活RNA方面效果最好。該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了PspCas13b的失活變體，該變體仍然與特定的RNA片段結(jié)合，但缺乏其“剪刀樣”活性，并將其與稱為ADAR2的蛋白質(zhì)融合，后者將核苷腺苷轉(zhuǎn)變?yōu)镽NA轉(zhuǎn)錄物中的肌苷。在REPAIR中，失活的Cas13b酶尋找RNA的靶序列，并且ADAR2元件在不切割轉(zhuǎn)錄物或依賴于任何細(xì)胞的天然機(jī)器的情況下進(jìn)行核苷轉(zhuǎn)化。
        

        為了證明REPAIR的治療潛力，該團(tuán)隊(duì)合成了導(dǎo)致Fanconi貧血和X連鎖腎性尿崩癥的致病突變，將它們引入人體細(xì)胞，并在RNA水平上成功糾正了這些突變。為了進(jìn)一步推動(dòng)治療前景，該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃提高REPAIRv2的效率，并將其打包成適合將REPAIRv2引入動(dòng)物模型特定組織的傳遞系統(tǒng)。
        

        研究人員還在研究其他類型核苷轉(zhuǎn)換的其他工具。“這些酶具有巨大的天然多樣性，”共同作者Jonathan Gootenberg說道，他是張氏實(shí)驗(yàn)室和Broad核心研究所成員Aviv Regev實(shí)驗(yàn)室的研究生。“我們一直在尋求利用大自然的力量來實(shí)現(xiàn)這些變革。”
        

        張和Broad研究所以及麻省理工學(xué)院計(jì)劃廣泛分享REPAIR系統(tǒng)。與早期的CRISPR工具一樣，這些小組將通過質(zhì)粒共享網(wǎng)站Addgene上的張實(shí)驗(yàn)室頁面免費(fèi)提供這項(xiàng)技術(shù)用于學(xué)術(shù)研究，張實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)與2,200多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的研究人員共享試劑42,000多次。在61個(gè)國家，加速了世界各地的研究。
        
			

			
          
        
			
        
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