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        基因療法可在HD小鼠模型中再生功能新的神經(jīng)元
        
			
        
				2020-03-02 09:23:36
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        亨廷頓舞蹈病(HD)是一種罕見的疾病，其特征是異常的舞蹈癥，是由亨廷頓(Htt)基因突變和大腦紋狀體區(qū)域的神經(jīng)變性引起的。由賓夕法尼亞州立大學(xué)前教授，現(xiàn)領(lǐng)導(dǎo)中國暨南大學(xué)腦修復(fù)中心的陳功博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組開發(fā)了一種新型基因療法，可在HD小鼠模型中再生功能性新神經(jīng)元。該研究成果已于2020年2月27日發(fā)表在《自然通訊》上。
        

        

        我們正在開發(fā)一系列基于NeuroD1的基因療法，將腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞直接重編程為功能新的神經(jīng)元，以治療各種腦部疾病，包括亨廷頓舞蹈癥，阿爾茨海默氏病，中風(fēng)，ALS等。因?yàn)槲覀兇竽X中的每個(gè)神經(jīng)元都被支持的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞所圍繞，所以這種直接的神經(jīng)膠質(zhì)向神經(jīng)元轉(zhuǎn)換技術(shù)在神經(jīng)再生的高效性和免疫排斥性方面都比干細(xì)胞移植療法具有更大的優(yōu)勢。”
        

        陳博士是利用大腦內(nèi)部神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過在小鼠大腦中過度表達(dá)神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子來再生功能性新神經(jīng)元的早期先驅(qū)者之一。NeuroD1(神經(jīng)原性分化1)就是在正常大腦發(fā)育過程中促進(jìn)神經(jīng)元生成的一種因素。Chen的團(tuán)隊(duì)先前已經(jīng)證明，在小鼠大腦中NeuroD1的表達(dá)可以直接將皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞(一種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞亞型)轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元(Guo等人，Cell Stem Cell，2014; Chen等人，Molecular Therapy，2019; Zhang et al。，BioRxiv，2018)。最近，Chen的研究小組還首次報(bào)道了這種直接的星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的直接轉(zhuǎn)化可以在非人類靈長類動(dòng)物的大腦中成功復(fù)制(Ge等，BioRxiv，2019)。
        

        Chen的團(tuán)隊(duì)之前發(fā)現(xiàn)，NeuroD1產(chǎn)生的神經(jīng)元主要是谷氨酸能神經(jīng)元，占人腦總神經(jīng)元的80%以上，是大腦活動(dòng)的主要驅(qū)動(dòng)力。但是，HD是由GABA能神經(jīng)元的變性引起的，GABA能神經(jīng)元是一種抑制性神經(jīng)元，占紋狀體區(qū)域神經(jīng)元的90%以上。為了產(chǎn)生GABA能神經(jīng)元，我們將NeuroD1與另一種轉(zhuǎn)錄因子Dlx2結(jié)合在一起，后者在大腦的早期發(fā)育過程中會(huì)產(chǎn)生GABA能神經(jīng)元，并成功地將紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為HD小鼠中的GABA能神經(jīng)元。”鄭武重要的是，在這里我們使用了腺相關(guān)病毒(AAV)載體，
        

        在這項(xiàng)高清小鼠研究中，Chen博士及其同事報(bào)告說，感染AAV的紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞中有80%直接轉(zhuǎn)化為GABA能神經(jīng)元，其余的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以增殖以補(bǔ)充自身?；旧纤行律傻纳窠?jīng)元都具有電生理功能，與其他神經(jīng)元形成突觸連接。他們進(jìn)一步證明，新產(chǎn)生的神經(jīng)元可以將它們的軸突投射到正確的目標(biāo)區(qū)域，表明它們已經(jīng)整合到全球腦回路中。這項(xiàng)高清研究最令人振奮的發(fā)現(xiàn)是，在基因治療后的高清小鼠中，運(yùn)動(dòng)功能明顯恢復(fù)，壽命顯著延長。”
        

        我們的再生基因療法不同于傳統(tǒng)的基因療法，后者通常針對(duì)突變基因，方法是糾正基因突變或減少突變基因產(chǎn)物，例如減少HD患者的mHtt聚集。”顯然，減少mHtt早期的聚集體可能會(huì)減慢疾病的進(jìn)程，但不能為晚期患者再生新的神經(jīng)元。一種理想的方法可能是將我們的神經(jīng)再生方法與基因校正技術(shù)相結(jié)合，以在未來的研究中產(chǎn)生健康的新神經(jīng)元。” 。
        
			

			
          
        
			
        
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