抗生素耐藥性是一種快速發(fā)展的現(xiàn)象，給公共衛(wèi)生計劃人員造成了極大的頭痛。然而，一項新研究表明，使用一種稱為細(xì)菌噬菌體(簡稱噬菌體)的天然細(xì)菌感染病毒殺死細(xì)菌，可以殺死宿主，這是一種殺死細(xì)菌的新策略。研究人員的瓶頸一直在迅速識別和修飾已知的噬菌體以武器化以抵抗傳染性細(xì)菌。新方法通過使用可以在其上進(jìn)行修改的單個通用框架來解決此問題。

噬菌體及其作用

噬菌體可以特異性識別目標(biāo)細(xì)菌，并通過它們的尾巴纖維附著在目標(biāo)細(xì)菌上，從而導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁的快速裂解或破壞。對于不依賴抗生素的機(jī)制，這種特性對于抗菌藥的攻擊是無價的。這可能意味著它們可以破壞對多種藥物具有抗性的細(xì)菌菌株。而且，它們專注于細(xì)菌本身，避免了脫靶或?qū)ι眢w的意外傷害。它們不會留下正常的健康細(xì)菌，由于它們的生物學(xué)性質(zhì)而不會引起明顯的毒性，并且可使發(fā)育過程更苗條，更便宜。它們復(fù)制自己，但是一旦任務(wù)完成就消失。

噬菌體自1915年以來就已經(jīng)存在，它們作為抗菌劑的用途也非常古老。盡管取得了良好的早期結(jié)果，但缺乏良好的試驗(yàn)設(shè)計以及獲得的可變結(jié)果以及發(fā)生抗生素革命，共同將噬菌體推向了公眾的視線。然而，對幾種常用抗生素的耐藥性激發(fā)了人們對這種高度特異性和有效的抗菌療法的新興趣。

噬菌體工程對通過將基因修飾插入共同的支架尾纖維結(jié)構(gòu)中來增強(qiáng)可用于攻擊的噬菌體的多樣性是必要的。它還有助于克服引起噬菌體抗性的細(xì)菌機(jī)制，破壞破壞噬菌體附著于靶細(xì)菌能力的細(xì)菌生物膜，以及旨在降低細(xì)菌毒力或存活潛力的所謂抗病機(jī)制。

捕捉噬菌體的尾巴

第一個此類噬菌體于2015年投入使用。這是自然界中針對大腸桿菌的T7噬菌體?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，他們可以在T7噬菌體中插入特定基因，該基因編碼其他類型的尾巴纖維-一種蛋白質(zhì)，可以幫助噬菌體與目標(biāo)宿主細(xì)胞上的細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合。這將使他們能夠修飾噬菌體，使其對任何選定的細(xì)菌具有選擇性。

但是，工程過程既不高效也不迅速。因此，他們一直在努力完善一種方法，使他們能夠制造出量身定制的噬菌體來對抗任何所需的細(xì)菌。一種方法是成功的，并且構(gòu)成了當(dāng)前基于噬菌體的攻擊策略的基礎(chǔ)。

當(dāng)前的研究提出了一種策略，可以快速修改噬菌體的基因組成，以刺激殺死腸道細(xì)菌大腸埃希氏菌(E. coli)的各種不同菌株。這項研究背后的麻省理工學(xué)院研究人員在尾纖維蛋白中產(chǎn)生了突變，病毒將這些突變鎖定在細(xì)菌細(xì)胞上。可以對這些突變進(jìn)行定制，以擴(kuò)大噬菌體可作用的宿主范圍，同時降低細(xì)菌觸發(fā)針對噬菌體感染的保護(hù)機(jī)制的能力。

尾纖方法是基于該技術(shù)合成和測試大量尾纖類型的能力。尾部纖維結(jié)構(gòu)已經(jīng)從先前的研究中獲知，并且由稱為β-折疊的蛋白質(zhì)組成。蛋白質(zhì)中的β-折疊層通過環(huán)連接。

科學(xué)家們啟動了一項系統(tǒng)程序，以改變形成環(huán)的蛋白質(zhì)片段中的氨基酸，同時保持完整的β-折疊。這使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)在很大程度上保持不變，同時仍允許它們修補(bǔ)尾纖的確定區(qū)域，從而確定噬菌體如何與細(xì)菌相互作用。

最后，他們提出了大約一千萬尾纖維的變體，這些變體是使用幾種對原始噬菌體感染具有抗性的大腸桿菌菌株進(jìn)行篩選的。例如，一種菌株具有突變的脂多糖(LPS)受體基因，導(dǎo)致丟失或缺失的受體。這使它們對天然噬菌體具有抗性，但對某些工程噬菌體易感。該證據(jù)來自對培養(yǎng)的大腸桿菌具有致命性的幾種修飾噬菌體。其中，一種噬菌體甚至成功地根除了抵抗天然噬菌體殺傷作用的受感染小鼠皮膚中的兩種菌株。

噬菌體是一種與細(xì)菌殺死細(xì)菌的方式截然不同的方法，后者是對抗生素的補(bǔ)充，而不是試圖替代它們。

該團(tuán)隊期待使用相同的策略來克服大腸桿菌所見的其他噬菌體抗性機(jī)制。這也將產(chǎn)生針對其他有害生物的新噬菌體菌株。此外，噬菌體是對抗某些特定腸道細(xì)菌引起的健康問題的有效工具。而且由于噬菌體和細(xì)菌靶標(biāo)的數(shù)量很大，因此正如Yehl所說，“這僅僅是開始”。

噬菌體抗菌劑的未來

美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了一些噬菌體從食物中清除病原細(xì)菌，但是由于難以確定對目標(biāo)細(xì)菌有選擇性的合適噬菌體，因此它們在治療傳染病中的用途受到限制。這就是為什么目前的研究集中在開發(fā)病毒支架或基本框架的原因，可以根據(jù)需要輕松地對其進(jìn)行修飾，以殺死不同的細(xì)菌菌株或克服其他類型的細(xì)菌噬菌體抗性。用陸先生的話說，主要優(yōu)勢是噬菌體提供了一種基本武器，可以針對“以有針對性的方式殺死和降低復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)中的細(xì)菌水平”進(jìn)行定制。

基于噬菌體的抗菌作用需要處理的缺點(diǎn)包括它們的大尺寸和免疫原性，這會導(dǎo)致快速識別和功效喪失。此外，細(xì)菌宿主之間的基因轉(zhuǎn)移可能允許新的噬菌體抗性細(xì)菌的出現(xiàn)，甚至更糟的是，抗生素抗性或定居和感染人類宿主的能力增強(qiáng)。