DNA聚合酶的原子級結構DNA復制背后的酶

發(fā)表在《自然結構與分子生物學》上的一項新研究揭示了一種稱為DNA聚合酶δ的基本酶在DNA復制過程中如何運作，從而復制了可以世代相傳的遺傳密碼。此外，研究人員還描述了這種酶的活性水平如何受到導致癌癥和其他疾病的突變的影響。

研究人員稱DNA聚合酶δ為“復制機”，在合成新DNA時，它以幾乎原子的水平呈現了整個酶的圖像。

? 他的知識進一步加強了我們這個復雜的酶對從人類酵母高等生物生存所必需的基本的了解。同時，我們的工作提供了有關DNA聚合酶δ不能正常運行時癌癥如何產生的見解，并為設計可在某些癌癥中有效治療的聚合酶抑制劑提供了新的依據。

DNA聚合酶δ

數十年來，許多研究人員一直在想知道這種酶的結構和動態(tài)作用。這種酶本身就是一臺復雜的細胞機器，它將許多成分聚集在一起，以極其精確的精度復制。這需要幾個過程：監(jiān)視副本形成，發(fā)信號通知任何不正確或中斷以及修復受損序列。

DNA聚合酶δ不僅有助于復制基因組的主要部分，而且在多種DNA修復途徑中也具有活性。在復制過程中，聚合酶δ與許多其他復制因子和修復蛋白一起作用于DNA的滯后鏈，可將每個復制周期中的錯誤校正為少于一個錯誤的堿基。由于其獨特的結構，當DNA合成必須在包括這些損傷的序列上繼續(xù)進行時，它還有助于繞過雙螺旋的受損部分。否則，復制序列將停止，因為復制叉無法繼續(xù)前進，除非叉折疊或鏈斷裂。

DNA聚合酶δ酶選擇正確的堿基，并校對形成的序列，并幫助修復罕見的錯誤。該酶由p125和P50結構域組成的核心組成，該結構域與p68或p12結構域形成復合物。核心酶被稱為PCNA的因子刺激，PCNA是增殖性細胞核抗原。

p125結構域的方向像右手一樣，“手掌”部分提供了催化復制的側鏈，而“拇指”則緊緊抓住了新的雙鏈DNA。全酶的穩(wěn)定性在很大程度上歸因于p125結構域。

除了其復制作用外，DNA聚合酶δ酶還捕獲錯誤的堿基取代和移碼，以通過與錯配修復酶作用來糾正任何摻入錯誤的堿基來糾正它們。還必須參與各種其他形式的潛在突變的修復，例如雙鏈斷裂修復，堿基切除修復和核苷酸切除修復。

他們是如何做到的呢?當前研究中的研究人員使用了在冷凍電子顯微鏡中開發(fā)的新技術，該技術可以對迅速凍結的溶解分子進行圖像拍攝。這樣可以避免使用染料和固定劑，從而可以以其原始狀態(tài)看到標本。這項技術因其提供的高分辨率圖像，細胞內精細結構，病毒和蛋白質復合物而在生物學結構研究中掀起了一股熱潮。使用這種技術，研究人員幾乎逐個原子地研究了酶，以及各種成分的移動方式，以促進以準確的連續(xù)性和位置復制組成雙螺旋的數十億堿基對的過程。

Pol三角洲的突變

研究小組還展示了這種酶從親代傳給后代的幾種突變的位置和作用，以及并非在生殖細胞中而是在各種組織細胞中發(fā)生的體細胞突變，通常是偶然的。突變的存在使酶變得高度突變。該酶可能以這種形式引起癌癥以及下頜發(fā)育不全，耳聾和脂肪營養(yǎng)不良綜合征。

研究人員希望繼續(xù)研究這種酶，并尋找抑制劑化合物，以幫助治療由該酶突變形式引起的癌癥。例如，與p12單元結合的分子可阻止酶與催化亞基結合，或通過與p125與p68相互作用的域結合而阻止復制的抑制劑。抑制這種酶的能力還可能對顯示多種DNA修復缺陷的多種癌癥造成致命性損害。

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