由耶魯大學，愛荷華大學和希望之城的附屬機構(gòu)轉(zhuǎn)化基因組學研究所(TGen)領(lǐng)導的國際研究團隊報告發(fā)現(xiàn)了一種新的途徑，可以改善對無法治愈的兒童大腦的成功癌癥。發(fā)表在Nature Communications上的研究結(jié)果(“ PPM1D突變沉默NAPRT基因表達并賦予神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的NAMPT抑制劑敏感性 ”)表明，科學家已經(jīng)確定了一種新的方法來破壞導致彌漫性腦橋腦膜瘤(DIPG)的細胞過程。

DIPG是一種高度侵襲性和不可操作的腫瘤，在腦干中生長。這種癌癥通常會襲擊不到10歲的兒童，大多數(shù)患者在確診后仍然存活超過一年。

早期的研究發(fā)現(xiàn)了一種名為PPM1D的基因突變，它是細胞生長和細胞應激反應的關(guān)鍵，是DIPG的一個重要因素。然而，先前直接攻擊PPM1D突變的努力在控制DIPG方面證明是徒勞的。

TGen-Yale-Iowa領(lǐng)導的研究小組在代謝過程中發(fā)現(xiàn)了一種脆弱性，即產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)，這是所有細胞生命所必需的代謝物。

“兒童高級別膠質(zhì)瘤是兒童期癌癥中最致命的疾病之一，因為他們對膠質(zhì)細胞生成早期駕駛事件知之甚少，而且缺乏有效的治療方法。在這項研究中，我們研究了PPM1D的致癌作用，PPM1D是一種蛋白磷酸酶，經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)在小兒神經(jīng)膠質(zhì)瘤如DIPG中被截短，并揭示了PPM1D突變和煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)抑制之間的合成致死相互作用，“研究者寫道。

具體而言，我們表明突變體PPM1D驅(qū)動整個基因組中CpG島的高甲基化，并促進煙酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAPRT)的表觀遺傳沉默，NAPRT是參與NAD生物合成的關(guān)鍵基因。值得注意的是，PPM1D突變細胞在體外和體內(nèi)均顯示對NAMPT抑制劑敏感，在工程化的同基因星形膠質(zhì)細胞和原發(fā)患者衍生的模型系統(tǒng)中，表明NAMPT抑制劑可能用于治療小兒神經(jīng)膠質(zhì)瘤。總體而言，我們的研究結(jié)果揭示了一種有前途的靶向PPM1D突變腫瘤的方法，并確定了致癌驅(qū)動突變與NAD代謝之間的關(guān)鍵聯(lián)系，可用于腫瘤特異性細胞殺傷。

“這確實是一種攻擊這種癌癥的驚人新方法。我們發(fā)現(xiàn)突變基因PPM1D基本上為其自身的死亡奠定了基礎(chǔ)，“TGen副主任，TGen DIPG研究負責人，該研究的一位資深作者Michael Berens博士說。

研究人員發(fā)現(xiàn)突變的PPM1D沉默了一種叫做NAPRT的基因，這是NAD代謝產(chǎn)物生成的關(guān)鍵。由于NAPRT不可用，細胞會切換到另一種產(chǎn)生NAD所需的蛋白質(zhì)，稱為NAMPT。通過使用一種抑制NAMPT產(chǎn)生的藥物，研究人員發(fā)現(xiàn)他們可以通過PPM1D突變基本上餓死這些癌細胞。

“這是一種毀滅性的疾病，我們在新的DIPG療法的進展中受到了很大的阻礙。許多藥物已經(jīng)過測試，根本沒有成功。這些研究結(jié)果現(xiàn)在給患有這種真正可怕疾病的兒童帶來了新的希望，“另一位資深作者Ranjit Bindra博士說，他是耶魯大學癌癥中心治療放射學副教授，在那里他用DIPG治療兒童。

研究人員長期以來認為DIPG是成人腦腫瘤的童年版本，因此對成人膠質(zhì)瘤的類似治療在兒童中進行了廣泛的測試并且失敗了?？茖W家們決定采取不同的方法來尋找治療這種疾病的新藥。他們選擇以潛在的脆弱性來觀察腫瘤，從而開始為期一年的分子之旅，了解PPM1D突變在改變癌癥代謝中的作用。

“當分析表觀遺傳沉默結(jié)果時，我們很高興地發(fā)現(xiàn)具有PPM1D突變的DIPG細胞已經(jīng)產(chǎn)生了對已經(jīng)可獲得小分子抑制劑的關(guān)鍵酶的易感性，”TGen癌癥生物信息學家森鵬博士說。細胞生物學部門，該研究的貢獻作者之一。

雖然在美國受影響的患者人數(shù)很少(每年約300人)，但DIPG被認為是一種極度悲慘的疾病。

“我們研究的潛在轉(zhuǎn)化影響應該導致臨床試驗，并為這些家庭面臨如此困難診斷的家庭帶來新的希望，”愛荷華大學生物化學主席，NAD新陳代謝專家Charles Brenner博士說。Brenner也是該研究的資深作者之一。

賓德拉說，這項研究表明，PPM1D突變的其他癌癥，如乳腺癌和婦科癌癥，也可能是同樣的目標。