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        研究人員開發(fā)出新工具來優(yōu)化CHO細胞系以制造生物藥物
        
			
        
				2019-06-28 09:52:12
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        中國倉鼠卵巢(CHO)細胞是最常用的細胞，用于生產(chǎn)基于蛋白質(zhì)的生物制劑，用于治療癌癥，自身免疫性疾病等等。CHO細胞是當今市場上最暢銷的生物制劑的一半，包括Humira，Avastin和Rituxan，僅舉幾例。
        

        研究人員開發(fā)出新工具來優(yōu)化CHO細胞系以制造生物藥物
        

        盡管它們被廣泛使用，但研究人員一直在挑戰(zhàn)優(yōu)化CHO細胞生物制劑的生產(chǎn)。例如，CHO細胞的蛋白質(zhì)產(chǎn)量有時很低 - 這是導致這些藥物成本高的一個因素。
        

        加利福尼亞大學圣地亞哥分校CHO系統(tǒng)生物學中心的研究人員正在開展各種努力，以深入了解CHO細胞并推進細胞工程研究。該中心匯集了來自加州大學圣地亞哥雅各布斯工程學院，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院和Sanford Burnham Prebys醫(yī)學發(fā)現(xiàn)研究所的跨學科研究團隊。
        

        提高產(chǎn)品產(chǎn)量
        

        在去年發(fā)表的Cell Systems論文中，中心研究人員與世界各地的幾個團隊合作，開發(fā)了CHO細胞代謝的綜合基因組規(guī)模模型，該模型確定了最大化蛋白質(zhì)生產(chǎn)的特定途徑。該項目由中心聯(lián)合主任Nathan Lewis領導，他是加州大學圣地亞哥分校兒科系的教授。
        

        研究人員使用該模型預測了CHO細胞在進行工業(yè)中常用的兩種處理以增強蛋白質(zhì)生產(chǎn)時實際可以生成多少蛋白質(zhì)。一種處理涉及降低培養(yǎng)溫度，另一種處理涉及向培養(yǎng)基中添加稱為丁酸鈉的鹽。
        

        該模型預測這些處理幾乎不會促進蛋白質(zhì)的產(chǎn)生 - 并且以犧牲細胞生長為代價。“這種權(quán)衡效率非常低，”劉易斯說，因為細胞生長的減少只能通過蛋白質(zhì)產(chǎn)量的小幅增加得到溫和補償。
        

        研究人員使用該模型模擬CHO細胞的其他變化。特別地，他們研究了增強分泌途徑流動的遺傳變化的功效，分泌途徑是制備治療性蛋白質(zhì)并在細胞外釋放的途徑。該模型預測，這些細胞變化可以使蛋白質(zhì)產(chǎn)量比常用的工業(yè)處理增加三倍。
        

        “這一發(fā)現(xiàn)表明，分泌途徑是細胞機器中的一條重要管道，我們可以通過這種途徑來制造更多的蛋白質(zhì)，”劉易斯說。
        

        在今年早些時候發(fā)表在Scientific Reports上的一項研究中，Lewis及其同事展示了一種增加蛋白質(zhì)產(chǎn)量的不同方法- 并且還提高了細胞生長速度。該方法涉及在CHO細胞中產(chǎn)生治療性抗體時繪制所有核糖體的活性。在此過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，沉默一個基因不僅可以改善細胞生長，還可以使抗體產(chǎn)生增加18%。
        

        質(zhì)量控制
        

        糖基化是糖鏈與蛋白質(zhì)的連接，是中心研究人員正在深入研究的另一種細胞過程?？刂铺腔?- 糖和其中有多少糖加入到所需的蛋白質(zhì)中 - 對于生產(chǎn)高質(zhì)量的藥物產(chǎn)品至關重要，但它極具挑戰(zhàn)性。
        

        在Biotechnology Journal發(fā)表的一項研究中，研究人員開發(fā)了一種算法，可以預測研究人員在制作生物制劑及其通用版本(稱為生物仿制藥)時如何修飾CHO細胞以獲得所需的糖基化模式。劉易斯說，這項工作可以促進大幅降低主要蛋白質(zhì)藥物成本的努力。
        

        正在進行的研究
        

        中心研究人員正在開發(fā)和改進其他最先進的資源，以合理設計和優(yōu)化用于藥物開發(fā)的CHO細胞系。這些包括CHO細胞系的高質(zhì)量基因組序列，下一代基因組編輯技術(shù)，不斷增長的工程化CHO細胞系庫，增強的“清潔”CHO細胞系，不含污染物，“安全港”整合地點的地圖 - CHO基因組中可以安全插入人類基因以改善蛋白質(zhì)表達的位點 - 以及分析和解釋基因組數(shù)據(jù)的復雜方法。
        
			

			
          
        
			
        
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