十多年前，Shinya Yamanaka和Kazutoshi Takahashi發(fā)現(xiàn)了一項將徹底改變生物醫(yī)學研究并引發(fā)再生醫(yī)學領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)。他們學會了如何將人類成體細胞重新編程為像胚胎干細胞一樣的細胞?？茖W家感到震驚的是，如此復雜的事情可以如此簡單地完成，他們有成千上萬的問題。

重編程細胞被稱為誘導多能干細胞(iPSC)。研究人員可以從患者的血液或皮膚細胞中創(chuàng)建iPSC，并使用這些患者特異性細胞來研究疾病，甚至創(chuàng)建可以作為治療移植回患者的新組織。

最初，諾貝爾獎獲得者和Gladstone高級研究員Yamanaka，醫(yī)學博士，博士和職員研究調(diào)查員Takahashi博士確定了四個基因 - 縮寫為O，S，K和M-導致細胞轉(zhuǎn)化為iPSC。已知基因O，S和K有助于細胞變成多能性，這允許它們在體內(nèi)產(chǎn)生任何其他細胞類型。

然而，基因M(MYC的簡稱)的作用尚不清楚。他們知道通過添加MYC，他們可以更有效地重新編程細胞10%。但他們不知道為什么。

十二年后，Yamanaka和Takahashi最終確定了MYC在這個重要的重新編程過程中的作用，回答了幾個揮之不去的問題。他們的研究結(jié)果今天發(fā)表在科學雜志Cell Reports上。

他們發(fā)現(xiàn)，MYC幫助細胞繞過這個過程中的重大障礙。他們還發(fā)現(xiàn)，在某些情況下，MYC實際上不需要成體細胞成功轉(zhuǎn)化為iPSC。

三種發(fā)現(xiàn)的力量

為了重新編程細胞，科學家通常將四個基因(O，S，K和MYC)添加到含有成體細胞的培養(yǎng)皿中。這允許細胞開始繁殖，這是干細胞的顯著特征。但是三天之后，細胞突然遇到障礙并停止繁殖或增殖。然后，在第7天，細胞再次開始繁殖并繼續(xù)成為iPSC。

如果研究人員沒有將MYC添加到培養(yǎng)皿中，細胞會經(jīng)歷相同的過程，但它們從未克服障礙，因此它們無法成功轉(zhuǎn)化為iPSC。

“我們意識到MYC似乎可以幫助細胞繞過這個障礙，成年細胞需要轉(zhuǎn)變成iPSC，但我們?nèi)匀徊惶私釳YC是如何做到這一點的，”Takahashi解釋道。“有趣的是，由于在實驗室中獨立發(fā)生的三項發(fā)現(xiàn)，我們能夠弄明白，而人們正在研究不同的事情。”

第一個發(fā)現(xiàn)幫助他們找到了細胞完成重編程的潛力的早期指標。它還使他們能夠輕松識別出現(xiàn)障礙的時間，為后續(xù)發(fā)現(xiàn)提供寶貴的時間參考。

第二個發(fā)現(xiàn)源于一個名為LIN41的蛋白質(zhì)的單獨項目?？茖W家們發(fā)現(xiàn)，如果用重新編程基因混合物中的LIN41取代MYC，這意味著如果他們使用O，S，K和LIN41-他們可以將成體細胞轉(zhuǎn)換成具有相同效率的iPSCs。

“這很奇怪，因為它意味著，與我們認為的相反，MYC不是細胞有效重編程所必需的，”格拉德斯通的科學家，醫(yī)學博士，該研究的第一作者Tim Rand說。“事實證明，添加LIN41完全避免了阻止細胞轉(zhuǎn)化為iPSC的障礙的發(fā)生。”

研究小組發(fā)現(xiàn)，當他們使用O，S，K和LIN41的組合時，成體細胞在第三天后不會停止增殖。相反，它們繼續(xù)繁殖，好像什么也沒發(fā)生，并成功完成重新編程過程。這是因為LIN41阻斷了另一種叫做p21的蛋白質(zhì)，它會導致出現(xiàn)障礙。

事實證明，第三個發(fā)現(xiàn)更令人驚訝。它表明，在特定細胞系中，不需要MYC和LIN41來增強重編程。

科學家們使用不斷增殖的腫瘤來源細胞進行了同樣的過程。然后，他們刪除了LIN41，沒有任何反應。他們困惑地試圖移除MYC，再一次，沒有任何改變。

“這個結(jié)果對我來說非常震撼，”蘭德說。“鑒于我們當時認為我們對MYC和LIN41了解的一切，我們無法理解這些基因在體細胞重編程中是如此有益，但在腫瘤重編程中絕對無用。最終，當我們意識到它如何適應時，它是它讓我們意識到某些細胞類型可以偶然地完成MYC和LIN41在重新編程過程中的作用 - 禁用p21反應。如果我能重溫那一天，我會確保這是一個很大的慶?；顒印?ldquo;

Rand和團隊的其他成員意識到?jīng)]有p21，就沒有路障，所以不需要LIN41來避免它。他們還表明，MYC主要是有用的，因為它激活了LIN41。因此，如果沒有p21路障，也不需要MYC。

為復雜的過程帶來清晰度

通過這些多重發(fā)現(xiàn)，格萊斯頓科學家注意到重編程過程涉及許多對癌癥生物學重要的基因和蛋白質(zhì)。事實上，他們認為試圖阻止細胞繁殖的障礙與試圖阻止癌癥擴散的障礙相同。

“當癌癥生物學家將某些因素添加到細胞中時，它會驅(qū)使它轉(zhuǎn)向癌癥，細胞恐慌，為了保護自身，它會停止繁殖，”Takahashi說。“我們認為同樣的事情發(fā)生在這里，因為細胞對重編程的反應就好像它是癌癥一樣。并不是因為它們試圖阻止細胞轉(zhuǎn)化為iPSC，而是它們之前從未接觸過這個過程并且不知道該如何反應。“

這項新研究解釋了細胞重編程中涉及的許多重要活動，并揭示了關(guān)于MYC在這一過程中的作用的某些主要理論。

“很長一段時間以來，整個領(lǐng)域都在收集有關(guān)MYC，LIN41和其他基因和蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)而不知道它的大部分內(nèi)容，”Yamanaka說，他也是iPS細胞研究和應用中心(CiRA)的主任。 )在京都大學和加州大學舊金山分校的教授。“我們的研究最終使我們能夠清楚地理解所有數(shù)據(jù)并解決有關(guān)這些元素的作用和重要性的問題。”

通過更清晰地了解手頭的重編程過程，再生醫(yī)學領(lǐng)域現(xiàn)在可以在這些研究結(jié)果的基礎(chǔ)上回答下一組燃燒問題。