酵母研究導致發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病
研究生物學的基本方面有時會導致與人類疾病直接相關的意外發(fā)現(xiàn)。在科學意外發(fā)現(xiàn)的最新例子中,來自Salk研究所的研究人員發(fā)現(xiàn),面包酵母中一種重要的質量控制機制與髓鞘形成的腦白質營養(yǎng)不良密切相關,這是一種在兒童中發(fā)現(xiàn)的使人衰弱的疾病。
“我們做出這一發(fā)現(xiàn)完全是巧合,”索爾克美國癌癥協(xié)會教授Tony Hunter說道,該論文的資深作者。“我們不會猜到這種酵母蛋白會以這種方式在人類疾病中發(fā)揮作用。”2018年9月7日在eLife雜志上發(fā)表的研究結果可能表明這種罕見疾病以及多發(fā)性硬化和其他神經(jīng)退行性疾病的治療方法。
面對來自癌癥或其他疾病的遺傳損傷,細胞動員了作為修復人員的分子過程。在過去的十年左右,亨特實驗室的一個重點是研究某些通過稱為SUMO化過程調節(jié)這些修復過程的蛋白質。SUMO除了蛋白質或SUMO化之外,還起到質量控制機制的作用,向細胞發(fā)出蛋白質應被清除的信號。
在目前的研究中,論文的第一作者Salk研究助理鄭旺在酵母中建立了遺傳篩選試驗,以確定哪些蛋白質依賴于SUMO化來正常運作。他發(fā)現(xiàn)了一種名為RNA聚合酶III的蛋白質復合物的幾個亞基,它在將DNA復制到RNA中起著重要作用。研究小組發(fā)現(xiàn),當Pol III發(fā)生突變時,細胞停止生長,因為突變體Pol III無法產生足夠的轉移RNA(細胞合成蛋白質所需的小RNA)。然而,通過減少酵母細胞中的SUMO化可以挽救該缺陷。
與此同時,Pol III的研究正在進行Hunter的實驗室研究,其他研究髓鞘形成的腦白質營養(yǎng)不良的人 - 一種以神經(jīng)細胞(髓鞘)周圍保護性絕緣物喪失為特征的神經(jīng)退行性疾病 -發(fā)現(xiàn)該病癥是由Pol III的突變引起的。 。雖然已知Pol III對細胞生長的調節(jié)很重要,但這是第一次特定疾病與Pol III缺陷有關。
由于神經(jīng)周圍髓鞘絕緣的喪失,髓鞘形成的腦白質營養(yǎng)不良患者發(fā)育遲緩,智力障礙和運動受損。目前沒有治療方法。然而,亨特實驗室的新發(fā)現(xiàn)表明,限制這些突變影響的一種方法可能是部分抑制SUMO化,這反過來會阻斷突變Pol III的作用。
這項研究還有很長的路要走:對于許多其他功能來說,SUMO化也很重要,因此在所有細胞中抑制它并不是一種有用的方法。此外,盡管新發(fā)現(xiàn)部分解釋了由于基因突變導致的髓鞘丟失,但研究者仍然不知道為什么這些Pol III突變會影響少突膠質細胞 - 尤其是髓鞘包裹神經(jīng)軸突的細胞。
Hunter的實驗室目前正在合作研究已經(jīng)突變Pol III的小鼠模型,以研究這些突變對胚胎發(fā)育的影響。他的小組還計劃研究類似波爾誘導突變III的多能干細胞(iPS細胞)以及其他類型的細胞,包括癌癥細胞,試圖進一步深入了解背后聚合酶III缺陷的機制。
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