應(yīng)激能在阿爾茨海默病的發(fā)展中起作用嗎?現(xiàn)在我們不確定，但最新的研究表明，它可能起作用，盡管確切地說?我們還不確定。

Risman等人：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體依賴性

重復(fù)應(yīng)力對(duì)tau磷酸化、溶解度和聚集的影響"PNAS，2012。

你要做什么與阿茲海默氏癥有什么關(guān)系?要看這一點(diǎn)，我們將不得不開始將兩個(gè)研究領(lǐng)域結(jié)合在一起：壓力和tau。

阿爾茨海默病的特征在于兩種不同的蛋白、beta-淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的發(fā)育。本研究的重點(diǎn)是神經(jīng)原纖維纏結(jié)或NFT，其由稱為tau的蛋白質(zhì)的聚集體組成。tau通常是細(xì)胞骨架中用于構(gòu)建和維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。在阿爾茨海默病的情況下，tau蛋白最終被磷酸化，具有附著在它們上的磷，這使得它們能夠聚集在群體中，并且如果這些蛋白足夠大，進(jìn)入神經(jīng)原纖維纏結(jié)。大腦細(xì)胞中的這些纏結(jié)與與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知下降相關(guān)(盡管我們還沒有確切證據(jù)表明他們會(huì)導(dǎo)致阿耳茨海默氏病)。研究tau蛋白，它如何變得磷酸化，然后聚集，從而使我們能夠研究阿耳茨海默氏病的特征之一，如果這些纏結(jié)引起阿耳茨海默氏癥的一些癥狀，tau的研究也可以為我們提供新的方法來攻擊該疾病的發(fā)展。

現(xiàn)在壓力呢?壓力與許多精神疾病的發(fā)展有關(guān)，如焦慮和抑郁，但它也是對(duì)壓力情況的自然反應(yīng)。在身體或心理壓力時(shí)期，大腦下丘腦向垂體(位于下丘腦正下方)釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(以前稱為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)。在垂體中，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素刺激受體(稱為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體，或CRF受體，1型或2型)刺激細(xì)胞合成促腎上腺皮質(zhì)激素，從而促進(jìn)腎上腺等處應(yīng)激激素皮質(zhì)醇的釋放。這意味著促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素及其受體是應(yīng)激反應(yīng)的第一線。事實(shí)證明，他們可能與我剛才提到的阿爾茨海默病中的τ蛋白有關(guān)。

為了研究應(yīng)激與τ蛋白之間的聯(lián)系，本研究的作者對(duì)一組小鼠進(jìn)行了急性應(yīng)激：一段短暫的克制期。在這種壓力下，動(dòng)物被放在一個(gè)管子里，在那里他們不能轉(zhuǎn)身，并在那里停留20分鐘。它似乎并不特別嚴(yán)重，但它肯定足以從老鼠那里獲得一些壓力。這也足以使老鼠海馬中的τ蛋白被磷酸化：

(單擊EMBIGEN)

如果你在灰色條上看這幅畫的左邊，你可以看到的是，在20分鐘后，海馬中的磷酸化tau的量是在應(yīng)激后24小時(shí)后海馬中磷酸化tau的量。可以看出，在正常野生型小鼠(WT)中，急性應(yīng)激增加磷酸化tau的量，但這在約24小時(shí)后再次降低。

但那只是一個(gè)尖銳的壓力。慢性應(yīng)激怎么樣?在這種情況下，作者在觀察其磷酸化tau的水平之前，將小鼠置于抑制應(yīng)激中兩周。他們發(fā)現(xiàn)在兩個(gè)星期的應(yīng)力之后，磷酸化tau水平在最終應(yīng)力后20分鐘高，并且水平在24小時(shí)后保持高，而不是像在急性應(yīng)激組中那樣再次下降。

這是什么意思?這意味著壓力可以增加磷酸化的τ的水平，這是導(dǎo)致τ聚集的第一步，它可能在阿爾茨海默病中產(chǎn)生神經(jīng)纖維纏結(jié)中發(fā)揮作用。但是壓力是如何導(dǎo)致這種變化的呢?

為了觀察這一點(diǎn)，作者觀察了兩種CRF受體被敲除的小鼠，或者CRF1被敲出，CRF2被敲出，或者兩個(gè)受體被一次敲掉。他們發(fā)現(xiàn)，如果CRF2被敲出(圖中的第二組高桿)，它并沒有真正影響磷酸化tau的水平。但CRF1被敲除，小鼠對(duì)tau磷酸化無應(yīng)激作用。這意味著應(yīng)力通過CRF1受體的作用增加τ磷酸化(盡管其背后的細(xì)胞機(jī)制仍未知)。他們還表明，tau磷酸化的類型有不同。τ磷酸化可分為兩種類型，即可溶于洗滌劑的類型和不溶于洗滌劑的類型?？扇苄灶愋褪菂⑴c神經(jīng)纖維纏結(jié)的類型，并且似乎是應(yīng)力后增加最多的類型。

當(dāng)然，敲除小鼠在出生時(shí)具有敲除能力，在大腦內(nèi)發(fā)生了重要的改變。因此，作者還觀察了使用CRF1受體拮抗劑的作用。

(按一下以顯示)

你可以在這里看到，如果你給CRF 1的拮抗劑(它阻止了促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子激活CRF 1受體的能力)，你可以阻止急性應(yīng)激(在灰條)和慢性應(yīng)激(在黑棒)的影響，只要你在壓力暴露期間給予它。

這表明CRF1受體不僅可以在應(yīng)力增加磷酸化tau方面發(fā)揮作用，也可以是良好的藥物靶點(diǎn)，以嘗試和停止應(yīng)激對(duì)該蛋白的影響。

當(dāng)然，這項(xiàng)研究有許多告誡。雖然它可能對(duì)阿爾茨海默氏癥的發(fā)展有重要的影響，但還沒有證據(jù)表明神經(jīng)纖維纏結(jié)本身會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病。不僅如此，24小時(shí)后磷酸化τ(最終可能變成神經(jīng)原纖維纏結(jié))的增加仍在上升，但這還不是很長(zhǎng)。如果給這些動(dòng)物足夠長(zhǎng)的時(shí)間來恢復(fù)，這種水平可能會(huì)下降，而且這里的增加可能與阿爾茨海默氏癥的發(fā)展無關(guān)。此外，磷酸化的陶氏蛋白的增加與你在阿爾茨海默氏癥中可能看到的老鼠的任何認(rèn)知障礙沒有聯(lián)系，而且這項(xiàng)研究還不夠深入，無法確定磷酸化的陶氏蛋白的增加是否會(huì)繼續(xù)存在，或者它們?cè)诶鲜蟮男袨橹惺欠裼凶饔?。最后，作者?duì)他們的慢性應(yīng)激使用了兩周的反復(fù)約束壓力。雖然這確實(shí)很有壓力，但老鼠對(duì)這種反復(fù)的壓力習(xí)以為常，這可能會(huì)改變他們正在尋找的τ中的反應(yīng)。因此，看看一種不同類型的壓力(比如慢性不可預(yù)測(cè)的壓力，變化更大)是否會(huì)產(chǎn)生不同的效果可能是很有趣的。

因此，盡管這個(gè)故事有很多告誡，還有很多工作要做，但我認(rèn)為這是一個(gè)有趣的新的潛在機(jī)制，看看這些結(jié)果是否長(zhǎng)期有效，它們是否會(huì)對(duì)壓力大的老鼠產(chǎn)生行為和認(rèn)知上的后果，進(jìn)而也會(huì)對(duì)有壓力的人類產(chǎn)生潛在的影響，這將是很有趣的。

RobertA.Rissmann，MichaelA.Staup，烯丙基兒子RoeLee，NicholasJ.Justice，KennerC.Rice，WylieVale，PaulE.Sawchenko(2012)。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體依賴性

重復(fù)應(yīng)力對(duì)tau磷酸化、溶解度和聚集pNAS的影響