精確的表觀基因組編輯可以修復(fù)智力缺陷的遺傳綜合征

約翰斯·霍普金斯大學(xué)的醫(yī)學(xué)研究人員利用一種靶向基因表觀基因組編輯方法，在正在發(fā)育的小鼠大腦中逆轉(zhuǎn)了一種基因突變，這種基因突變導(dǎo)致了遺傳失調(diào)WAGR綜合征，這種綜合征會(huì)導(dǎo)致人類智力殘疾和肥胖。這種特殊的編輯是獨(dú)一無(wú)二的，因?yàn)樗淖兞吮碛^基因組——基因是如何被調(diào)控的——而沒(méi)有改變被調(diào)控基因的實(shí)際遺傳密碼。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這種名為C11orf46的基因在大腦發(fā)育過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。具體來(lái)說(shuō)，它打開(kāi)和關(guān)閉方向感知蛋白，這些蛋白幫助引導(dǎo)長(zhǎng)纖維從新形成的神經(jīng)元中生長(zhǎng)出來(lái)，負(fù)責(zé)發(fā)送電子信息，幫助它們形成一個(gè)束，連接大腦的兩個(gè)半球。如果不能正確地形成這種束狀結(jié)構(gòu)，即胼胝體，就會(huì)導(dǎo)致智力障礙、自閉癥或其他大腦發(fā)育障礙。

雖然這項(xiàng)工作還處于早期階段，但這些發(fā)現(xiàn)表明，我們可能能夠開(kāi)發(fā)出未來(lái)的表觀基因組編輯療法，幫助重塑大腦中的神經(jīng)連接，或許還能防止大腦發(fā)育障礙的發(fā)生?！?/p>

博士，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)和行為科學(xué)副教授。

這項(xiàng)研究發(fā)表在9月11日的《自然通訊》雜志網(wǎng)絡(luò)版上。

WAGR綜合征又稱11p13號(hào)染色體缺失綜合征，是指包括C11orf46在內(nèi)的位于11p13號(hào)染色體區(qū)域的部分或全部基因被偶然刪除。研究人員使用了一種名為短發(fā)夾RNA的基因工具來(lái)減少小鼠大腦中C11orf46蛋白的生成。小鼠大腦中C11orf46蛋白含量較少的神經(jīng)元纖維未能形成神經(jīng)元束胼胝體，與WAGR綜合征中發(fā)現(xiàn)的情況相同。

制造方向感應(yīng)蛋白Semaphorin 6a的基因在C11orf46水平較低的小鼠中被激活。通過(guò)使用改良的CRISPR基因組編輯系統(tǒng)，研究人員能夠編輯信號(hào)蛋白基因的部分調(diào)控區(qū)域。這種表觀基因組的編輯使C11orf46結(jié)合并關(guān)閉了這些小鼠大腦中的基因，然后使神經(jīng)元纖維束恢復(fù)到正常大腦中的水平。

這項(xiàng)研究的其他作者包括齊藤敦、長(zhǎng)谷川元東、田中裕也、納格帕爾、加布里埃爾·佩雷斯和約翰·霍普金斯大學(xué)的艾米麗·阿爾韋;西里爾·彼得，塞爾吉奧·埃斯佩索-吉爾，塔里克·法耶茲，查納·拉特納，阿斯利汗·丁瑟，阿克拉·古普塔，拉克什米·德維和西奈山的沙赫拉姆·阿克巴里安;紐約大學(xué)的約翰·帕帕斯;國(guó)家精神衛(wèi)生研究所(NIMH)的弗朗索瓦·拉朗德，國(guó)家衛(wèi)生研究所(NIH)臨床中心的約翰·布特曼;以及尤妮斯·肯尼迪·施萊佛國(guó)家兒童健康與人類發(fā)展研究所(NICHD)的瓊·韓。

這項(xiàng)工作得到了國(guó)家藥物濫用研究所(DA041208)、NIMH (MH091230、MH094268、MH104341、MH117790)、國(guó)家補(bǔ)充與綜合健康中心(AT008547)、約翰霍普金斯催化劑獎(jiǎng)、大腦和行為研究基金會(huì)，NICHD (ZIAHD008898)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院從實(shí)驗(yàn)到臨床的獎(jiǎng)項(xiàng)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院主任辦公室(S10OD016374)。

韓獲得了Rhythm制藥公司的資助。

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