生物分子-碳水化合物，蛋白質(zhì)，核酸和脂質(zhì)-構(gòu)成生命的基礎(chǔ)，并負(fù)責(zé)執(zhí)行人體中發(fā)生的每個(gè)過程。這些生物分子折疊和相互作用方式的微小變化會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，例如阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥等疾病的發(fā)展。但是，這種情況的發(fā)生方式和原因繼續(xù)困擾著科學(xué)家。

賈斯汀·萊姆庫(Justin Lemkul)是美國農(nóng)業(yè)與生命科學(xué)學(xué)院生物化學(xué)系的助理教授，獲得了美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的120萬美元贈(zèng)款，用于研究生物分子如何折疊和相互作用，從而為更好的藥物設(shè)計(jì)提供依據(jù)威脅生命的疾病，尤其是神經(jīng)退行性疾病。

NIH的美國國立普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所鼓勵(lì)申請(qǐng)人提交“研究設(shè)想”而不是特定目標(biāo)，從而使研究人員可以整體解決問題，而不必討論較小的主題。這項(xiàng)歷時(shí)五年的撥款，使Lemkul能夠在生物分子折疊和相互作用的保護(hù)下共同研究蛋白質(zhì)，核酸和脂質(zhì)。

所有這些工作旨在回答有關(guān)生物分子行為的基本問題，以便我們可以更好地了解它們，從而設(shè)計(jì)出針對(duì)可怕疾病的藥物。這就是我對(duì)人生使命的看法。”

弗雷林生命科學(xué)研究所的副教授賈斯汀·萊姆庫(Justin Lemkul)

Lemkul實(shí)驗(yàn)室看起來并不像典型的生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室-該實(shí)驗(yàn)室除了有試管和燒杯外，還擁有成排的計(jì)算機(jī)。Lemkul及其博士，碩士和本科生團(tuán)隊(duì)將計(jì)算機(jī)編程與生物化學(xué)相結(jié)合，以回答具有挑戰(zhàn)性的理論問題。

Alexa Salsbury表示：“計(jì)算生物化學(xué)是一個(gè)新興領(lǐng)域，但在提供對(duì)許多人類疾病和許多基礎(chǔ)科學(xué)的新見解方面確實(shí)很有希望。利用高性能計(jì)算進(jìn)行研究對(duì)未來確實(shí)很有希望。第三年的博士學(xué)位候選人。“尋找將計(jì)算整合到研究中或與計(jì)算研究人員合作的方法確實(shí)可以推動(dòng)科學(xué)研究領(lǐng)域的發(fā)展。”

該實(shí)驗(yàn)室側(cè)重于生物化學(xué)和生物物理學(xué)的理論方法。通過分子動(dòng)力學(xué)模擬，Lemkul和他的學(xué)生研究了蛋白質(zhì)，核酸和脂質(zhì)如何相互運(yùn)動(dòng)和相互作用，從而洞悉了疾病(尤其是神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥)可能如何發(fā)生。

“生物學(xué)中的每個(gè)問題實(shí)際上都是化學(xué)中的一個(gè)問題，但是每個(gè)化學(xué)問題實(shí)際上都是一個(gè)物理問題。我們真的在研究原子和電子的細(xì)節(jié)。如果我們能夠模擬這些事物如何運(yùn)動(dòng)，那么我們可以捕獲所有這些過程，例如蛋白質(zhì)和DNA的折疊，核酸的動(dòng)力學(xué)或脂質(zhì)的移動(dòng)，比以前任何人都好得多。” Lemkul說。

“如果您能理解原子之間如何相互作用以及如何運(yùn)動(dòng)，那么就會(huì)告訴您生命是如何運(yùn)作的。因此，我們嘗試建立模型：蛋白質(zhì)如何折疊?為什么某些蛋白質(zhì)在疾病狀態(tài)下會(huì)展開，例如阿爾茨海默氏病或??糖尿病這些都是與蛋白質(zhì)有關(guān)的疾病，這些蛋白質(zhì)起不好的作用，然后粘在一起并以負(fù)面的方式與細(xì)胞中的其他物質(zhì)相互作用。”

該贈(zèng)款具有三個(gè)獨(dú)立但相互聯(lián)系的研究計(jì)劃。第一個(gè)項(xiàng)目旨在更好地了解淀粉樣蛋白的折疊，折疊成特定形式的蛋白質(zhì)聚集體。當(dāng)這些蛋白質(zhì)展開或錯(cuò)誤折疊時(shí)，它們將失去工作能力。例如，淀粉樣蛋白β肽與阿爾茨海默氏病的發(fā)展有關(guān)。如果蛋白質(zhì)中的單個(gè)氨基酸發(fā)生改變，則可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病表現(xiàn)，例如腦出血，并在更早的年齡出現(xiàn)更大的記憶喪失。

三年級(jí)博士學(xué)位的達(dá)西·戴維森(Darcy Davidson)說：“一般來說，關(guān)于阿爾茨海默氏病的知識(shí)還很多，通過系統(tǒng)地研究它，我們可以更好地了解疾病的變化方式。”候選人。“我們只是一個(gè)真正大難題中的很小一部分，因此，如果我們大家共同努力以加深對(duì)這種疾病的了解，并希望找到治愈或治療的方法。”Lemkul研究了淀粉樣蛋白β肽如何參與該疾病的病理過程，以及為什么單個(gè)氨基酸會(huì)導(dǎo)致如此驚人的結(jié)果。通過研究這種情況是如何發(fā)生的，Lemkul和他的學(xué)生希望能夠更進(jìn)一步地弄清楚如何預(yù)防這種情況的發(fā)生，從理論上阻止這種疾病的發(fā)展。

第二個(gè)研究項(xiàng)目專注于G四鏈體的形成-G穩(wěn)定，獨(dú)特的DNA和RNA結(jié)構(gòu)，具有調(diào)節(jié)基因表達(dá)的各種構(gòu)象。當(dāng)它們的穩(wěn)定性改變時(shí)，會(huì)發(fā)展成諸如癌癥或各種神經(jīng)退行性疾病的疾病。

G-四鏈體是藥物設(shè)計(jì)的目標(biāo)，因?yàn)樗鼈兏嬖V轉(zhuǎn)錄或翻譯(與蛋白質(zhì)生產(chǎn)有關(guān)的過程)開啟或關(guān)閉。例如，癌癥是由告訴細(xì)胞繼續(xù)繁殖的基因過度表達(dá)引起的。如果一種藥物可以破壞控制基因表達(dá)的G-四鏈體的穩(wěn)定性，它將能夠關(guān)閉該基因以恢復(fù)正常的細(xì)胞生長(zhǎng)。

使用計(jì)算模型，研究人員可以按比例縮小至核酸水平，以了解是什么原因?qū)е逻@些G-四鏈體形成以及該過程中涉及哪些離子。藥物和癌癥治療可以改變基因表達(dá)，但蛋白質(zhì)突變?nèi)绱搜杆?，以至于一名患者的藥物?duì)另一名患者無效。通過識(shí)別哪種蛋白過度表達(dá)，藥物可以靶向蛋白的特定區(qū)域而不是蛋白本身。

“看到學(xué)生們?cè)谟^察模擬結(jié)果并提出新的分析方法時(shí)發(fā)現(xiàn)了這些發(fā)現(xiàn)，這讓我很激動(dòng)，然后他們可以說，'嘿，我弄清楚了為什么這個(gè)G四聯(lián)體的特性就是它的方式。是，”“林庫爾說。“這看起來似乎是一件很小的事情，但這是一件非常大的事情!它們?cè)诳傮w方案中只是很小的細(xì)節(jié)，但它們會(huì)產(chǎn)生很大的影響。”

這項(xiàng)研究的第三個(gè)目標(biāo)與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)直接相關(guān)。通過運(yùn)行計(jì)算機(jī)模擬，團(tuán)隊(duì)可以研究熱力學(xué)性質(zhì)和極化效應(yīng)。這些對(duì)于開發(fā)可以有效進(jìn)入細(xì)胞并完成其設(shè)計(jì)目的的藥物至關(guān)重要，例如使G-四鏈體失穩(wěn)或防止淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)改變。這種類型的建模主要適用于研究其他疾病，尤其是神經(jīng)退行性疾病。Lemkul的工作的最終目標(biāo)是通過開發(fā)生物分子來促進(jìn)可以預(yù)防疾病發(fā)展的藥物設(shè)計(jì)。

“當(dāng)您第一次看到模擬結(jié)果時(shí)，會(huì)有一種非常令人驚奇的事情。世界上沒有其他人正在攻擊我們所面臨的同樣的問題。因此，我的學(xué)生是第一個(gè)看到他們所看到的事物的人-這很令人興奮，”林庫爾說。

Lemkul完成了他的大學(xué)學(xué)位和博士學(xué)位。他說，他目前的工作源于他作為學(xué)生參加的大學(xué)研究?，F(xiàn)在，他指導(dǎo)一個(gè)由八名學(xué)生組成的團(tuán)隊(duì)，他們對(duì)這項(xiàng)補(bǔ)助金感到興奮。他們渴望采取新的舉措，參加著名的會(huì)議，分享他們的工作影響，并繼續(xù)推動(dòng)計(jì)算生物化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。正如他們中許多人所說的那樣：“倫庫爾就是男人。”