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        患者的個(gè)體基因組可能會(huì)影響基因編輯的功效和安全性
        
			
        
				2019-05-10 09:58:22
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        基因編輯已開(kāi)始在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，使用CRISPR-Cas9和其他技術(shù)直接編輯人體細(xì)胞內(nèi)的DNA，多個(gè)試驗(yàn)正在招募或處于規(guī)劃階段。由波士頓兒童醫(yī)院和蒙特利爾大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究提出了一個(gè)警告，發(fā)現(xiàn)人與人之間的遺傳差異可能削弱基因編輯過(guò)程的效力，或者在更罕見(jiàn)的情況下，導(dǎo)致潛在的危險(xiǎn)“關(guān)閉目標(biāo)“效果。
        

        患者的個(gè)體基因組可能會(huì)影響基因編輯的功效和安全性
        

        該研究增加了證據(jù)，證明基因編輯可能需要適應(yīng)每個(gè)患者的基因組，以確?；蛑谢蚧蚋浇腄NA序列中沒(méi)有變異可以摒棄該技術(shù)。研究結(jié)果將于本周出現(xiàn)在“美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”(12月11日至15日)上。
        

        “人類的DNA序列不同，所謂的'正常'DNA序列不能解釋所有這些差異，”Dana-Farber波士頓兒童癌癥和血液疾病中心的醫(yī)學(xué)博士Stuart Orkin說(shuō)道，并且相應(yīng)對(duì)應(yīng)哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士生Matthew Canver的研究作者。“我們建議在設(shè)計(jì)用于治療編輯的靶向系統(tǒng)時(shí)考慮常見(jiàn)的變異，以最大限度地提高療效并最大限度地減少潛在的安全問(wèn)題。”
        

        該研究分析了7,444個(gè)先前發(fā)表的全基因組序列。根據(jù)研究人員有興趣通過(guò)基因編輯改變的約30種與疾病相關(guān)的DNA靶標(biāo)的列表，研究人員列出了近3,000種指導(dǎo)RNA(gRNA)。這些遺傳密碼已被開(kāi)發(fā)用于將CRISPR-Cas9酶引導(dǎo)至靶標(biāo)上或靶標(biāo)附近的正確編輯位置，如信封上的地址。
        

        由蒙特利爾大學(xué)的Orkin，Canver和Samuel Lessard領(lǐng)導(dǎo)的研究小組隨后研究了7,444個(gè)人中是否有人在gRNA正在尋找的區(qū)域內(nèi)攜帶DNA序列變體(“字母變化”或插入/缺失)。
        

        “如果CRISPR試劑靶向治療的部位存在遺傳差異，那么您就有可能降低療效或治療失敗，”Canver解釋說(shuō)，他在奧金波士頓兒童醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室構(gòu)思并領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。“由于與指導(dǎo)RNA不匹配，僅一個(gè)堿基對(duì)的差異就會(huì)導(dǎo)致結(jié)合效率降低。總的來(lái)說(shuō)，這會(huì)導(dǎo)致治療效果降低。”
        

        研究小組發(fā)現(xiàn)基因組中的這種情況并不少見(jiàn);大約50%的分析的gRNA有可能受到其靶位點(diǎn)變異的影響。在少數(shù)情況下，研究小組發(fā)現(xiàn)遺傳變異導(dǎo)致基因組中的DNA序列與可能將其吸引到錯(cuò)誤位置的gRNA更緊密地匹配 - 從而導(dǎo)致編輯基因或其他DNA區(qū)域，而這些區(qū)域并非針對(duì)性。
        

        “在極少數(shù)情況下，有可能產(chǎn)生非常有效的'脫靶'位點(diǎn) - 其中CRISPR試劑可以結(jié)合并切割它們不適合的位置，”Canver說(shuō)。“如果一個(gè)脫靶效應(yīng)恰好出現(xiàn)在腫瘤抑制基因中，那將是一個(gè)很大的問(wèn)題。”
        

        雖然該研究著眼于CRISPR-Cas9基因編輯，但研究人員認(rèn)為他們的發(fā)現(xiàn)延伸到其他基因編輯工具，如鋅指核酸酶(ZFN)和TAL效應(yīng)核酸酶。
        

        “統(tǒng)一的主題是所有這些技術(shù)都依賴于非常具體地識(shí)別DNA堿基，”Canver說(shuō)。“因此，影響靶序列的變體可能會(huì)減少指導(dǎo)RNA的結(jié)合。變異也可能導(dǎo)致新的位點(diǎn)結(jié)合，可能造成傷害。隨著這些基因編輯療法不斷發(fā)展并開(kāi)始接近臨床，重要的是確保每種療法都適合將要接受治療的患者。“
        
			

			
          
        
			
        
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