像數(shù)百萬美國人一樣，哈佛醫(yī)學(xué)院的博士后湯姆·塞加(Tom Seegar)在看到幾個(gè)家庭成員從老年癡呆癥中退縮時(shí)掙扎。“看到他們開始失去我們最重視的東西 - 我們的思想和思考能力 - 特別痛苦，”他說。

Seegar希望為阿爾茨海默氏癥患者帶來改變，這有助于激勵(lì)他在為期五年的項(xiàng)目中更好地了解與疾病相關(guān)的分子 - 并為他所發(fā)現(xiàn)的事物提供額外的意義。

Seegar與HMS和世界各地的同事合作，揭示了ADAM10的原子結(jié)構(gòu)，這種分子在健康的細(xì)胞間通訊中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其功能也與神經(jīng)變性，某些乳腺癌和哮喘有關(guān)。

該團(tuán)隊(duì)于12月7日在Cell上發(fā)表的研究結(jié)果描述了一種防止剪刀狀A(yù)DAM10放棄蛋白質(zhì)的自動防故障機(jī)制。ADAM10的結(jié)構(gòu)也出人意料。

看到ADAM10的詳細(xì)形狀，加深了研究人員對分子如何正常工作的理解，并為探測它如何出錯(cuò)提供了基礎(chǔ)。

“我們向研究人員展示了ADAM10的實(shí)際外觀，”Seegar說，他在Stephen Blacklow的實(shí)驗(yàn)室工作并且是該研究的第一作者。“我們需要了解它的原子結(jié)構(gòu)，以了解它如何正常工作以及它如何走向功能障礙的道路。”

這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)專門針對ADAM10治療其所致疾病的藥物奠定了基礎(chǔ)。

“有時(shí)在基礎(chǔ)研究及其對人類健康的應(yīng)用之間存在滯后，但如果我們對基本生物分子的工作原理沒有深刻理解，那么在設(shè)計(jì)治療方法時(shí)我們就會陷入黑暗中，”布萊克洛說，該研究的資深作者和Gustavus Adolphus Pfeiffer教授以及HMS生物化學(xué)和分子藥理學(xué)系主任。

ADAM家族

ADAM10只是人體制造的22種ADAM中的一種。“解整合素和金屬蛋白酶”的縮寫，這些酶通常會從細(xì)胞膜中伸出，并通過剪掉細(xì)胞表面的關(guān)鍵蛋白來幫助細(xì)胞對環(huán)境做出反應(yīng)。

例如，當(dāng)細(xì)胞表面上的Notch受體接收到來自相鄰細(xì)胞的信息時(shí)，ADAM10會切斷Notch的系繩，啟動一系列允許信息傳遞到接收細(xì)胞的事件。

在大腦中，ADAM10也做了一些奇特的刀工作來處理一種叫做淀粉樣蛋白前體蛋白或APP的分子。APP最有名的是β淀粉樣蛋白的來源，這種斑塊形成物質(zhì)被認(rèn)為可以驅(qū)動阿爾茨海默病。但APP僅在用β和γ分泌酶處理時(shí)才會變成有毒物質(zhì)。當(dāng)某些被稱為α分泌酶的ADAM家族成員(包括ADAM10)完成這項(xiàng)工作時(shí)，所得到的產(chǎn)品不會形成淀粉樣蛋白，并且似乎是無害的 - 甚至是保護(hù)性的。

鑒于這些以及其他在健康和疾病中的作用，研究人員一直試圖找出：ADAM10究竟與各種關(guān)鍵分子相互作用?是什么阻止它切割每一種蛋白質(zhì)?藥物可以設(shè)計(jì)用于操縱ADAM10而不影響其他ADAM或類似酶嗎?ADAM10只能在大腦中或僅在有APP的情況下加強(qiáng)，以促進(jìn)無毒的APP處理，同時(shí)保持ADAM10的其他活動，如Notch信號，在正常水平?

通過捕獲ADAM10的圖像，Seegar及其同事使科學(xué)家們更容易解決這些問題。

值得1000字

當(dāng)ADAM10最終陷入相機(jī)時(shí)，或者更確切地說，在X射線晶體學(xué)上，ADAM10藐視了期望。

布萊克洛表示，“它看起來不像我們對ADAM22所期望的那樣，”這是唯一一位其結(jié)構(gòu)科學(xué)家已破譯的ADAM家族成員。它也不像它最接近的非ADAM表親，如蛇毒中的一種酶。它也不符合任何預(yù)測模型。

“這里的一個(gè)重要教訓(xùn)是，沒有實(shí)驗(yàn)的預(yù)測有時(shí)會誤導(dǎo)你，”布萊克洛說，“即使在我們的預(yù)測能力變得越來越引人注目的時(shí)代。”

據(jù)Blacklow說，雖然ADAM22看起來像一個(gè)球和杯子，但根據(jù)Seegar或海馬的說法，ADAM10更像是箭頭形狀。

該團(tuán)隊(duì)的重要發(fā)現(xiàn)表明，在年輕的ADAM10從其前沿略微切斷以形成其成熟形態(tài)之后，它不僅無法控制地?fù)]動，“讓細(xì)胞表面上的每種蛋白質(zhì)都被剪掉，”Blacklow說。取而代之的是，所謂的富含半胱氨酸的區(qū)域覆蓋了包含ADAM10急切刀片的口袋，只有在正確的刺激到來時(shí)，才能剪掉剪刀。

“它使ADAM10保持在一種內(nèi)斂或不活躍的狀態(tài)，”Seegar說。“我們不是第一個(gè)假設(shè)這種故障安全的人，但我們是第一個(gè)證明它的人。”

Blacklow表示，從本質(zhì)上講，該團(tuán)隊(duì)證明了ADAM10的“業(yè)務(wù)目標(biāo)”受到“監(jiān)管結(jié)束”的制約。

接下來，研究人員希望了解口袋如何被揭示以及ADAM10如何識別APP等問題。

與此同時(shí)，他們已經(jīng)將ADAM10的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)公之于眾，“所以任何想要開發(fā)阿爾茨海默氏癥治療方法的人都可以使用它，”Blacklow說。