科學(xué)的前進(jìn)經(jīng)常會(huì)讓人意識(shí)到大自然的做事方式比我們想象的要復(fù)雜得多。根據(jù)杜克科學(xué)家團(tuán)隊(duì)的研究，顯然這個(gè)過程可以激活基因來啟動(dòng)制造蛋白質(zhì)的機(jī)器。利用最新的DNA測(cè)序和計(jì)算機(jī)化的“高通量”生物學(xué)，該團(tuán)隊(duì)想要解決為什么有數(shù)萬個(gè)糖皮質(zhì)激素受體與我們的DNA結(jié)合以指示基因開始制造蛋白質(zhì)的難題。但這種信號(hào)似乎只能控制幾百個(gè)基因的水平。

他們想知道為什么會(huì)有如此多的受體位點(diǎn)才能顯示出如此少的明顯作用，以及為什么這些位點(diǎn)似乎在基因組周圍聚集，而不是更均勻地分布。

他們選擇檢查的皮質(zhì)醇信號(hào)系統(tǒng)是人類應(yīng)激反應(yīng)的一部分，并且作為一些最常用的抗炎藥物的基礎(chǔ)具有重要的生物醫(yī)學(xué)意義，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)和生物信息學(xué)助理教授蒂姆雷迪說，他的實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)導(dǎo)該項(xiàng)目。但該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，他們發(fā)現(xiàn)的組織類型也與其他激素信號(hào)系統(tǒng)相同。

使用來自人類肺部的一系列細(xì)胞，“我們?cè)诨蚪M上的數(shù)萬個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行了數(shù)百萬次實(shí)驗(yàn)，”Reddy說。“我們真的很驚訝地發(fā)現(xiàn)，只有大約13%的這些結(jié)合位點(diǎn)似乎做了什么，當(dāng)你把它們從基因組中切下來并單獨(dú)看它們時(shí)。”

但是那些13%的研究人員稱之為“直接反應(yīng)位點(diǎn)”，并不是單獨(dú)檢查時(shí)發(fā)出的信號(hào)。另外87%的綁定站點(diǎn)都不是古老的剩余物或“垃圾”，Reddy很快就會(huì)添加。相反，這兩種網(wǎng)站似乎一起作為激素信號(hào)的一種放大器。

在8月25日在線發(fā)表的Cell研究結(jié)果中，研究小組報(bào)告說，當(dāng)一個(gè)直接結(jié)合位點(diǎn)及其附近的非活性結(jié)合位點(diǎn)簇聚集在一起時(shí)，該基因的信號(hào)變得高達(dá)100倍。

“我們希望更多地了解這些聚類如何協(xié)調(diào)以在不同細(xì)胞中打開基因，這將有助于我們?cè)O(shè)計(jì)出僅對(duì)我們想要的細(xì)胞起作用的新藥物，”杜克細(xì)胞生物學(xué)研究生克里斯沃克利說，他是第一作者。在研究上。

該小組現(xiàn)在正在跟進(jìn)，以了解不同類型的細(xì)胞是否標(biāo)記了這些間接反應(yīng)位點(diǎn)群的差異。這種變化可以解釋為什么各種組織對(duì)給定的刺激作出不同的反應(yīng)，盡管具有相同的基因組和基本上相同的一組直接反應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)。

在對(duì)它進(jìn)行了一段時(shí)間的困惑之后，雷迪想出了這個(gè)綁定網(wǎng)站組織的類比，而與妻子一起跑步：如果這個(gè)單元就像一個(gè)房子，這些直接行動(dòng)的網(wǎng)站有點(diǎn)像電源插座墻壁，他說。

“這些是基因組中直接對(duì)激素有反應(yīng)的地方，”雷迪說。“房子里的電器最終聚集在這些電源周圍，因?yàn)殡娋€只有這么長(zhǎng)，就像我們看到間接位點(diǎn)聚集在基因組中的直接位點(diǎn)一樣。”

如果一個(gè)家庭離開家，另一個(gè)家庭移動(dòng) - 代表不同組織類型的牢房 - 可以用不同的配置插入設(shè)備。“這些網(wǎng)點(diǎn)不會(huì)改變，但電器會(huì)這樣做。”

“這看起來似乎是這些集群的核心，可能有一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)網(wǎng)站真正是主要的'電源插座'，所有東西都可以插入，其他一切都可以循環(huán)進(jìn)入，”雷迪說。

弗吉尼亞大學(xué)的生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)助理教授Mike Guertin表示，“這并不讓我感到驚訝，因?yàn)樗纫恍┤讼Ｍ母鼜?fù)雜。”他沒有參與這項(xiàng)研究。

“對(duì)我來說最重要的是，這篇論文表明，糖皮質(zhì)激素受體 - 至少在這個(gè)系統(tǒng)中 - 不能直接抑制基因表達(dá)，”Guertin說，這將推翻廣泛持有的信念。

這些研究結(jié)果也清楚地表明，尋找基因調(diào)控關(guān)鍵的科學(xué)家在他們面前有大量復(fù)雜的工作。

“這個(gè)領(lǐng)域相當(dāng)新生，”蓋爾廷說。“自2007年左右以來，我們只能看到像這樣的全基因組問題。我認(rèn)為我們有很多機(jī)會(huì)設(shè)計(jì)這樣的聰明的，假設(shè)驅(qū)動(dòng)的實(shí)驗(yàn)，而不僅僅是生成數(shù)據(jù)。”

雷迪無所畏懼。“如果基因組不再是一堆獨(dú)立的網(wǎng)站，這些網(wǎng)站會(huì)增加一些響應(yīng)，而是在所有這些網(wǎng)站之間進(jìn)行交互，我們要么必須從根本上改變我們對(duì)整個(gè)基因組進(jìn)行建模的方式 - 這是一件大事 - 或者它意味著我們需要開始考慮這些基因組，了解為什么基因受到調(diào)節(jié)以及為什么破壞這種調(diào)節(jié)會(huì)導(dǎo)致疾病。“