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        直接可視化的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)解集分子機(jī)器
        
			
        
				2018-11-29 15:48:00
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        ClpB,ATP-fueled蛋白質(zhì)分子機(jī)器,放開(kāi)和復(fù)活聚合蛋白。通過(guò)使用高速原子力顯微鏡,構(gòu)象ClpB動(dòng)力學(xué)可視化首次。ClpB形式打開(kāi)和閉合環(huán)路,閉合環(huán)路進(jìn)一步分為三種形式:圓的,螺旋,half-spiral扭曲。這些結(jié)構(gòu)改變了彼此在ATPase-cycle執(zhí)行蛋白質(zhì)解集。本研究將有助于治療蛋白質(zhì)聚合,與各種疾病和導(dǎo)致問(wèn)題的行業(yè)。
        

        直接可視化的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)解集分子機(jī)器
        

        蛋白質(zhì)接觸壓力像熱休克時(shí),他們失去了原生結(jié)構(gòu),形成有毒的不溶性聚合。細(xì)菌分子伴侶ClpB酵母及其同系物Hsp104有能力解開(kāi)和激活聚合的蛋白質(zhì)。ClpB形式hexameric環(huán)結(jié)構(gòu)及其原體由兩個(gè)atp酶核心,AAA1 AAA2,和兩個(gè)額外的域,N-domain M-domain。利用ATP水解的化學(xué)能,ClpB戒指線(xiàn)程聚合蛋白通過(guò)其中心孔來(lái)解決它們。ClpB的解集活動(dòng)是受周?chē)臈U狀M-domains ClpB圈的外圍。然而,分子水平的機(jī)制,如ATP水解綁定和如何改變ClpB結(jié)構(gòu)如何變化引起崩潰,不知道。盡管ClpB / Hsp104的三維結(jié)構(gòu)已經(jīng)由x射線(xiàn)晶體學(xué)和低溫電子顯微鏡單粒子分析,單個(gè)分子的動(dòng)力學(xué)信息被要求理解機(jī)制。
        

        通過(guò)使用一個(gè)高速原子力顯微鏡(HS-AFM)Uchihashi和同事成功地觀察ClpB分子的結(jié)構(gòu)變化以100 - ms首次時(shí)間分辨率。在ATP的存在,ClpB形式hexameric封閉,open-ring(圖1)。子單元的數(shù)量戒指和戒指的多態(tài)性結(jié)構(gòu)進(jìn)一步證實(shí)了本地質(zhì)譜和負(fù)染色電鏡分析,分別。HS-AFM觀察期間,這兩個(gè)構(gòu)象互相轉(zhuǎn)換,和ATP濃度越高,封閉環(huán)的人口就越大。此外,封閉環(huán)進(jìn)一步分為“圓”的高度幾乎是統(tǒng)一的,“螺旋”的高度變化不斷地像一個(gè)旋轉(zhuǎn)樓梯,和“twisted-half-spiral”兩個(gè)half-spiral結(jié)構(gòu)面臨(圖1)。twisted-half-spiral構(gòu)象建議hexameric環(huán)由兩個(gè)三。這也是支持的沉降速度分析超速離心法。這三種構(gòu)象也互相轉(zhuǎn)換,原來(lái)ATP濃度越高,越高的頻率轉(zhuǎn)換。這些觀察表明,ATP綁定引起封閉環(huán)的形成及其水解輪之間的顯著的結(jié)構(gòu)變化引起的,螺旋,twisted-half-spiral構(gòu)象。
        

        觀測(cè)的ClpB突變體,抑制ATP綁定或水解AAA1和/或AAA2,個(gè)人角色這兩個(gè)域的結(jié)構(gòu)動(dòng)力學(xué)被澄清。ATP結(jié)合ClpB AAA1誘發(fā)齊聚,和hexameric狀態(tài)穩(wěn)定了ATP AAA2綁定。螺旋輪之間的結(jié)構(gòu)性變化,和twisted-half-spiral形式是由ATP水解AAA2(圖2)。此外,相互封閉環(huán)的結(jié)構(gòu)變化急劇下降的M-domain突變失去解集活動(dòng)但保留腺苷三磷酸酶活動(dòng)表明解集的結(jié)構(gòu)變化發(fā)揮了重要作用的反應(yīng)。
        

        蛋白質(zhì)聚合是密切相關(guān)的各種疾病,包括阿爾茨海默氏癥。的形成蛋白質(zhì)聚合也是問(wèn)題的使用在醫(yī)療和工業(yè)領(lǐng)域的蛋白質(zhì)。這項(xiàng)研究的結(jié)果有可能導(dǎo)致治療此類(lèi)疾病和/或維護(hù)有用的蛋白質(zhì)。此外,ClpB屬于AAA +蛋白質(zhì)家族,其中包含各種重要蛋白質(zhì)導(dǎo)致如DNA復(fù)制、膜融合,蛋白質(zhì)降解,生物鐘維護(hù)。這個(gè)家庭的成員共享AAA + atp酶的核心領(lǐng)域,和本研究的結(jié)果可以預(yù)期導(dǎo)致的說(shuō)明這些AAA +家族蛋白的共同機(jī)制。
        
			

			
          
        
			
        
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