貝勒醫(yī)學(xué)院(Baylor College of Medicine)和哈佛醫(yī)學(xué)院(Harvard Medical School)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的機制，可以解釋在身體主要器官中擴散的某些乳腺癌的耐藥性。他們希望這將有助于開發(fā)新的治療策略來治療癌癥。

這項名為“FOXA1上調(diào)促進內(nèi)分泌抵抗型乳腺癌的增強子和轉(zhuǎn)錄重組”的研究發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上。

該研究的作者解釋說，叉頭盒A1 (FOXA1)信號過度活躍與內(nèi)分泌抵抗型乳腺癌有關(guān)。這也與這些癌癥的擴散或轉(zhuǎn)移有關(guān)。他們寫道:“FOXA1擴增，包括通過遺傳變異，驅(qū)動雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌的侵襲性表型?！?/p>

他們指出，HIF-2a是幫助FOXA1在這些癌癥中變得活躍的關(guān)鍵介質(zhì)。該團隊還幫助開發(fā)了這種關(guān)鍵中介HIF-2a的抑制劑。該抑制劑已在動物實驗中得到應(yīng)用，對晚期腎細胞癌和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤有較好的治療效果。研究人員解釋說，這種抑制劑分子還成功地阻止了內(nèi)分泌抵抗型乳腺癌細胞的擴散，這些細胞具有很高的FOXA1活性。

貝勒萊斯特和蘇·史密斯乳腺中心的醫(yī)學(xué)副教授、通訊作者之一的雷切爾·希夫博士解釋說:“大約75%的乳腺癌具有雌激素受體，因此它們被稱為雌激素受體陽性(ER+)。原來的ER+乳腺癌細胞依靠雌激素生長，而使雌激素對細胞無效的治療，稱為激素治療，可以導(dǎo)致一些患者的長期緩解。它莫西芬是幾種激素療法中的一種，其作用是與癌細胞上的雌激素受體結(jié)合并阻斷其作用。她補充說，許多患有轉(zhuǎn)移性疾病的女性最終會復(fù)發(fā)，盡管她們對最初的激素治療有反應(yīng)。他們的腫瘤似乎對激素療法產(chǎn)生了耐藥性。

希夫和她的研究小組在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，這些對激素治療有耐藥性的腫瘤與更容易被激素治療殺死的乳腺癌細胞相比，F(xiàn)OXA1的表達量更高。他們推測這可能是他們抵抗并最終傳播的原因。為了研究FOXA1表達的細節(jié)，研究小組進行了基因研究。

研究的第一作者,傅小勇博士,助理教授的分子和細胞生物學(xué)和萊斯特的一部分,蘇史密斯乳房中心貝勒,解釋道,“在實驗室與乳腺癌細胞系,我們發(fā)現(xiàn)FOXA1重組內(nèi)分泌therapy-resistant乳腺癌細胞被打開前關(guān)閉特定基因和關(guān)閉其他基因。新的基因表達程序模仿了早期胚胎發(fā)育程序，賦予癌細胞新的能力，比如能夠遷移到其他組織并積極入侵它們，這是轉(zhuǎn)移行為的特征?！八麄冊谖恼轮袑懙?“活躍FOXA1 / HIF-2α轉(zhuǎn)錄軸是觀察到大部分nonconcurrent ESR1突變的臨床ER + / HER2?轉(zhuǎn)移BC(乳腺癌)的數(shù)據(jù)集,提出不同的耐藥機制?！?/p>

他們進一步指出，這種FOXA1激活幾個增強子，并不是唯一的活動。研究人員解釋說，這些增強子同步工作，激活整個基因組，這樣它就可以重新編程細胞。HIF-2a是與FOXA1一起工作的主要增強子之一。研究人員說，這激活了特定的遺傳途徑，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者的臨床結(jié)果不佳。

研究小組在解釋中寫道:“上調(diào)的FOXA1利用超增強子(SEs)同步內(nèi)分泌耐藥乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)錄重編程，反映了早期胚胎發(fā)育過程。我們識別低氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子低氧factor-2α(HIF-2α)頂部高FOXA1-induced SE目標(biāo),中介的影響高FOXA1激活prometastatic基因集和通路與臨床療效不佳?！?/p>

希夫也是貝勒丹·L·鄧肯綜合癌癥中心的成員。她補充說:“我們與哈佛醫(yī)學(xué)院的同事合作，探討了將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床的可能性。我們分析了臨床轉(zhuǎn)移性乳腺癌數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)了與內(nèi)分泌抵抗型乳腺癌細胞模型相似的重新編程事件。她補充說，針對這些途徑的基因療法可以幫助這些癌癥患者。研究的作者在結(jié)論中寫道,“我們的研究發(fā)現(xiàn)了高FOXA1-induced增強重組和HIF-2α-dependent轉(zhuǎn)錄程序作為治療endocrine-resistant和轉(zhuǎn)移性乳腺癌易受攻擊的目標(biāo)?！?/p>