加州大學(xué)洛杉磯分校的Jonsson綜合癌癥，Cedars-Sinai癌癥和Dana-Farber癌癥研究所的一組研究人員最近發(fā)現(xiàn)了34種基因，這些基因與發(fā)展卵巢癌早期階段的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。今天發(fā)表在“自然遺傳學(xué)”雜志上的研究結(jié)果將有助于識(shí)別患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)最高的女性，并為確定可針對(duì)這些特定基因的新療法鋪平道路。

該研究由Cedars-Sinai生物信息學(xué)和功能基因組學(xué)中心主任Simon Gayther博士共同領(lǐng)導(dǎo)，Bogdan Pasaniuc博士，加州大學(xué)洛杉磯分校David Geffen醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)副教授，Alexander Gusev ，博士，Dana-Farber醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)助理教授和Cedars-Sinai婦產(chǎn)科助理教授Kate Lawrenson博士。

“如果你真的很早就發(fā)現(xiàn)了卵巢癌，那么生存率就會(huì)非常高，接近90%，”Pasaniuc說，他也是加州大學(xué)洛杉磯分校Jonsson綜合癌癥中心的成員。“但這種情況并不經(jīng)常發(fā)生。大多數(shù)病例都是在后期發(fā)現(xiàn)的，生存率會(huì)急劇下降。這就是為什么我們要了解其背后的遺傳因素 - 所以我們可以更好地預(yù)測(cè)誰有更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展這種癌癥。“

該研究顯示，當(dāng)我們研究女性卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系時(shí)，正如其遺傳藍(lán)圖所定義的那樣，“它們的遺傳學(xué)和特定基因之間存在著相互作用，這些基因驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)展的最早期階段，”蓋瑟爾說， Cedars-Sinai應(yīng)用基因組學(xué)，計(jì)算和轉(zhuǎn)化核心的聯(lián)合主任。

目前的研究建立在先前對(duì)卵巢癌協(xié)會(huì)聯(lián)盟十多年來收集的大規(guī)模遺傳數(shù)據(jù)的研究基礎(chǔ)之上。這些研究人員比較了約25,000名卵巢癌女性和45,000名未患該病的女性的遺傳特征。研究人員發(fā)現(xiàn)基因組中有超過30個(gè)與卵巢癌相關(guān)的區(qū)域。

“這項(xiàng)工作的一個(gè)新穎之處在于，我們研究了通過選擇性剪接而不僅僅是基因總豐度的遺傳變異，這導(dǎo)致我們找到了我們?cè)緹o法識(shí)別的基因，包括一個(gè)經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的基因。除了更好的理解，如果這些風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制真正通過拼接運(yùn)作，那也開辟了新的藥物目標(biāo)機(jī)會(huì)，“古謝夫說。

為了確定基因，研究人員分析了患者數(shù)據(jù)，試圖在DNA藍(lán)圖中找到解釋患者疾病狀態(tài)的遺傳變異。

“這項(xiàng)研究還表明研究卵巢癌出現(xiàn)的特定細(xì)胞是多么重要，”Lawrenson說。“收集正常的卵巢和輸卵管使我們能夠在一大群女性中繪制這些特定細(xì)胞類型的分子指紋圖譜。這使我們能夠識(shí)別與正確組織類型中的癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的特征。”通過大量數(shù)據(jù)梳理以確定哪些特定基因驅(qū)動(dòng)卵巢癌發(fā)展的想法可能看起來很簡(jiǎn)單，但有數(shù)千種可能的基因靶標(biāo)可能受到眾多機(jī)制的影響，因此將這些碎片放在一起是一項(xiàng)巨大的計(jì)算和統(tǒng)計(jì)工作。 ，蓋瑟說。

Pasaniuc說，研究人員面臨的巨大挑戰(zhàn)是處理基因組一個(gè)區(qū)域的基因數(shù)量。

“只要你從父母那里繼承了一片DNA，你就不會(huì)繼承基因組的每一個(gè)堿基對(duì)，就會(huì)繼承大塊的，”Pasanuic說。“這意味著，如果你在一個(gè)特定區(qū)域繼承了一個(gè)基因突變，你就會(huì)繼承整個(gè)區(qū)域，這個(gè)區(qū)域一次可以攜帶10到20個(gè)基因。這使得很難從特定區(qū)域確定特定基因。”

為了幫助識(shí)別這些特定區(qū)域的基因，該團(tuán)隊(duì)將來自卵巢癌協(xié)會(huì)聯(lián)盟的大規(guī)模遺傳數(shù)據(jù)與描述卵巢和其他組織中基因表達(dá)的不同數(shù)據(jù)類型進(jìn)行了比較。通過將這兩個(gè)信息放在一起，研究人員能夠區(qū)分基因組中哪些基因?qū)嶋H上是風(fēng)險(xiǎn)基因。通過這種計(jì)算技術(shù)，該團(tuán)隊(duì)確定了34種與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的基因。

“通過對(duì)這些基因的鑒定，我們現(xiàn)在有一個(gè)狹窄的基因列表，可以幫助我們更好地預(yù)測(cè)那些可能從未知道自己患上這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高的女性的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)，”Pasaniuc說。“雖然我們還沒有，但我們希望這項(xiàng)研究能夠帶來更好的結(jié)果，因?yàn)槲覀兡軌蚋绲乇O(jiān)測(cè)女性，因?yàn)榘┌Y更容易治療。”