生物鐘如何調(diào)節(jié)3-D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)

EPFL生物學(xué)家和遺傳學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了生物鐘如何通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)來協(xié)調(diào)24小時的基因表達周期，染色質(zhì)是細胞緊密纏繞的DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物。這項工作發(fā)表在Genes&Development。

生物鐘是一種內(nèi)部的生物“節(jié)拍器”，它決定了我們24小時的活動模式。從生物學(xué)的角度來說，生物鐘確定了一系列蛋白質(zhì)的合成“節(jié)律”，這些蛋白質(zhì)涉及多種生物過程，這些過程在我們睡眠或醒來時會發(fā)生變化。

在細胞中，DNA被緊密地纏繞在稱為染色質(zhì)的復(fù)合物中的蛋白質(zhì)周圍。這種3-D結(jié)構(gòu)壓縮DNA，防止DNA損傷，并且關(guān)鍵地調(diào)節(jié)基因表達。DNA折疊允許啟動轉(zhuǎn)錄的DNA區(qū)域(稱為啟動子)募集遠端(遠離啟動子)DNA區(qū)域(稱為增強子)以調(diào)節(jié)基因表達。

遺傳學(xué)家一直對這種“啟動子 - 增強子環(huán)化”過程感興趣，以及它如何在正確的組織和正確的條件下開啟基因。然而，關(guān)于生物鐘如何調(diào)節(jié)基因表達的關(guān)鍵部分以組織蛋白質(zhì)表達的晝夜節(jié)律，以及如果這種循環(huán)的形成在一天中變化，我們知之甚少。

EPFL的Felix Naef實驗室現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)啟動子 - 增強子環(huán)化與生物鐘之間的聯(lián)系。為此，研究人員在小鼠肝臟和腎臟組織上使用圓形染色體構(gòu)象捕獲(4C-seq)。該技術(shù)分析細胞中染色質(zhì)的空間組織，并檢測與特定感興趣區(qū)域相互作用的所有基因組區(qū)域。

該研究發(fā)現(xiàn)，啟動子 - 增強子相互作用在健康小鼠的染色質(zhì)中沿著24小時循環(huán)振蕩，而不是沒有功能生物鐘的小鼠。然后研究人員滅活了一個遠端DNA增強子元件，其中包含轉(zhuǎn)錄Cryptochrome 1的說明，Cryptochrome 1是一種產(chǎn)生參與維持晝夜節(jié)律的蛋白質(zhì)的基因。這種小的修飾，遠離Cryptochrome 1的啟動子，被證明足以破壞組織中節(jié)律性的染色質(zhì)環(huán)，減少基因轉(zhuǎn)錄的每日頻率，甚至縮短小鼠運動的晝夜節(jié)律。

這是第一個證據(jù)表明基因組的非編碼區(qū)中的突變能夠影響晝夜節(jié)律運動活動的時期。研究結(jié)果表明，由生物鐘控制的振蕩啟動子 - 增強子環(huán)化是晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄和動物整體24小時循環(huán)行為背后的調(diào)節(jié)層之一。

“最有趣的是，當(dāng)我們研究一種叫做糖原合成酶2的基因時，我們發(fā)現(xiàn)了類似的動態(tài)或晝夜節(jié)律，”Felix Naef說。“該基因?qū)τ诟闻K中碳水化合物的儲存和血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)至關(guān)重要，我們的研究結(jié)果表明，晝夜節(jié)律循環(huán)對于肝臟中更廣泛的生理功能至關(guān)重要。”

該小組的下一步將是研究染色質(zhì)的動態(tài)重排是否可能是小鼠組織中更普遍的現(xiàn)象，控制其他生理功能。他們還將評估其參與時鐘相關(guān)疾病的情況。

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