復雜的生物結構 - 一只眼睛，一只手，一只大腦 - 如何從一個受精卵中出現(xiàn)?這是發(fā)育生物學的基本問題，科學家們仍在努力解決這個問題，他們希望有一天能夠應用相同的原理來治愈受損組織或再生器官。

現(xiàn)在，在2018年5月31日發(fā)表在“科學”雜志上的一項研究中，研究人員已經(jīng)證明了將單個細胞群編程為自組織成多層結構的能力，這些結構讓人想起簡單的生物體或胚胎發(fā)育的第一階段。

“生物學令人驚奇的是DNA允許將構建大象所需的所有指令包裝在一個小胚胎中，”研究高級作者Wendell Lim博士說，他是蜂窩系主任和拜爾斯杰出教授。加州大學舊金山分校的分子藥理學，NIH資助的系統(tǒng)和合成生物學中心主任，以及國家科學基金會資助的細胞構建中心的聯(lián)合主任。“DNA編碼了一種生長有機體的算法 - 一系列指令以一種我們仍然無法理解的方式及時展開。很容易被自然系統(tǒng)的復雜性所淹沒，所以我們在這里開始理解最小化用于編程單元以自組裝成多細胞結構的一套規(guī)則。“

發(fā)展的一個關鍵部分是，隨著生物結構的形成，細胞相互溝通，并就如何在結構上組織自己做出協(xié)調的集體決策。為了模仿這一過程，由UCSF博士后研究員Satoshi Toda博士在Lim的實驗室領導的新研究依賴于最近在Lim實驗室開發(fā)的一種名為synNotch(用于“合成Notch受體”)的強大可定制的合成信號分子，這使研究人員能夠利用定制的遺傳程序對細胞進行編程以響應特定的細胞 - 細胞通信信號。

例如，使用synNotch，研究人員通過產(chǎn)生稱為鈣粘蛋白的維可牢(Velcro)粘附分子以及熒光標記蛋白來設計細胞以響應來自鄰近細胞的特定信號。值得注意的是，只有一些簡單形式的集體細胞交流足以使細胞集合改變顏色并自組織成類似于簡單生物或發(fā)育組織的多層結構。

在他們最簡單的這類實驗中，研究人員將兩組細胞編程為自組織成一個雙層的球體。他們從一組表達信號蛋白的藍色細胞開始，第二組無色細胞運動定制的synNotch受體，用于檢測這種信號蛋白。當彼此分離時，這些細胞群無效，但當兩組混合時，藍細胞激活透明細胞上的synNotch受體并觸發(fā)它們產(chǎn)生粘性鈣粘蛋白和稱為GFP的綠色標記蛋白。結果，無色細胞迅速開始變綠并聚集在一起，形成由其伴侶藍細胞外層包圍的中心核心。

研究人員繼續(xù)對細胞群進行編程，以越來越復雜的方式進行自組裝，例如構建三層球體或從一組細胞開始，這些細胞在形成分層球體之前將自身分成兩個不同的組。他們甚至設計了形成“極性”開始的細胞 - 獨特的前后，左右，頭趾軸，定義了許多多細胞生物的“身體計劃” - 通過表達不同類型的鈣粘蛋白粘附分子，指示細胞組合分為“頭部”和“尾部”部分或產(chǎn)生四個不同的徑向“臂”。

這些更復雜的細胞編程技巧證明，簡單的起始細胞可以編程隨著時間的推移形成更復雜的結構，就像單個受精卵分裂和分化形成身體的不同部分和不同的組織，如皮膚，肌肉，神經(jīng)，和骨頭。Lim的研究小組表明，這些復雜的球狀體也是自我修復的：當研究人員用共同作者Lucas R. Blauch和Sindy Tang博士(斯坦福大學)開發(fā)的微型斷頭臺將多層球狀體切成兩半時。 ，剩余的細胞迅速重組，并根據(jù)其內在計劃重新組織。

SynNotch最初由Lim實驗室開發(fā)，共同作者Kole Roybal博士，現(xiàn)為加州大學舊金山分校微生物學和免疫學助理教授，現(xiàn)任干細胞生物學和再生助理教授Leonardo Morsut博士。南加州大學的醫(yī)學和新論文的共同作者。

在未來，Lim想象通過多層synNotch信號編程編程更復雜的組織樣細胞結構。例如，通過細胞 - 細胞接觸或化學信號傳導激活一種synNotch受體可以觸發(fā)細胞產(chǎn)生另外的不同的synNotch受體，導致工程化信號傳導步驟的級聯(lián)。通過這種方式，Lim設想編程精細結構的自組織，這些結構最終將用于生長用于傷口修復或移植的組織。

“人們談論3D打印器官，但這與生物學構建組織的方式完全不同。想象一下，如果你必須通過精心地將每個細胞放置在需要的位置并將其粘合到位來構建人類，” Lim是霍華德休斯醫(yī)學研究所的調查員，也是加州大學舊金山分校海倫迪勒家庭綜合癌癥中心的成員。“同樣很難想象你將如何打印完整的器官，然后確保它與血液和身體的其他部分正確連接。自組織系統(tǒng)的美妙之處在于它們是自主的并且緊湊編碼。你放在一個或幾個細胞中，它們生長和組織，自己照顧細微的細節(jié)。“

Lim說，他希望他的實驗室的工作能夠幫助指導科學家能夠編程干細胞來修復受損組織，甚至建立新的器官，這些器官與身體其他部分的正確連接一起生長。

“這不是很好嗎，”林說，“如果我們能夠直接在體內生長一個新器官，以便它能夠特定地連接到正確的位置，它應該在哪里?”